Infliximab-terapi hos patienter med refraktær polymyalgia Rheumatica

Undersøgelsens varighed vil være 1 år, og den vil være opdelt i flere faser:

A) Indledende fase (dobbeltblindt forsøg): Mellem uge 0 og uge 24. Placebo eller Infliximab i en dosis på 3 mg/kg/dag i uge 0, 2 og 6.

Efter screeningsprocessen vil patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne i protokollen, blive randomiseret til at modtage tre infusioner af placebo eller infliximab som tidligere beskrevet.

Efter den første infusion (uge 0) vil prednison-dosis nedtrappes i henhold til følgende skema: Prednison (eller tilsvarende) bør reduceres med en hastighed på 1,25 mg pr. uge indtil fuldstændig seponering af kortikosteroider. I tilfælde af tilbagefald vil dosis af prednison blive øget op til den tidligere dosis, der kontrollerede symptomerne på PMR, og efter 4 ugers stabil dosis vil prednison igen nedtrappes, men med et langsommere skema: 1,25 mg hver 2. uge indtil fuldført seponering af kortikosteroider. I tilfælde af et nyt tilbagefald vil dosis af prednison blive administreret i henhold til lægens kriterier.

B) Forlængelsefase (åbent forsøg): Mellem uge 24 og uge 48. Infliximab i en dosis på 3 mg/kg/dag i uge 24, 26 og 30.

Efter 24 uger vil alle patienter, der er inkluderet i forsøget, og som stadig er i kortikosteroidbehandling med eller uden kliniske manifestationer af PMR, modtage tre infusioner af infliximab i henhold til det tidligere beskrevne skema.

Efter den første infusion (uge 24) vil dosis af prednison blive reduceret i henhold til det samme skema, som tidligere er beskrevet i den indledende fase af forsøget.

Den planlagte terapi, der foreslås i forlængelsesfasen, vil være til:

• (GRUPPE A) At evaluere tidsrespons på Infliximab hos respondere vedrørende aktiv behandlingsgruppe i fase 1.
• (GRUPPE B). At inkorporere placebobehandlede patienter i behandling, som har vist effekt (i tilfælde af gunstige resultater i interimanalysen)
• (GRUPPE C). At tilbyde vedligeholdelsesbehandling til patienter, der har udvist fuldstændig respons under fase 1, og denne behandling er forbundet med en signifikant nedtrapning af kortikosteroiddosis eller vedligeholdelsesrespons.
• (GRUPPE D). Seponering af behandlingen hos patienter, der har modtaget aktiv behandling i fase 1 og ikke har vist respons på noget tidspunkt.

Efter den første infusion (uge 24) vil den blive reduceret prednison-dosis efter samme regime som beskrevet i den kliniske fase af undersøgelsen.

Behandlingens varighed.

•Undersøgelsen vil blive administreret i 24 + 24 uger. I slutningen af ​​undersøgelsen vil patienten fortsætte behandlingen med den mest effektive efter investigatorens vurdering.

Mål:

Primært mål: Andel af respondere (fuldstændig remission uden kortikosteroider) efter 24 uger.

Sekundære mål:

• Andel af respondenter ved 48 uger.
• Tid til at svare
• Antal tilbagefald/gentagelser.
• Svarvarighed
• Kumulativ dosis og bivirkninger af steroider ved 24 og 48 uger.
• Antal patienter, der bør genbehandles med infliximab.
• Bivirkninger af Infliximab i denne patientpopulation.
• Serumcytokinanalyse

I) KLINISK VURDERING:

Evalueringer vil blive udført ved screening, baseline, hver 2. uge i løbet af de første 2 måneder af behandlingen og månedligt derefter.

Følgende data vil blive registreret ved hvert besøg:

• Et struktureret spørgeskema om symptomer på PMR.
• Global evaluering af sygdomsaktivitet af patienter og læger (visuel analog skala, 0-100).
• Global evaluering af smerte hos patienterne (visuel analog skala, 0-100).
• Akutfasereaktanter: ESR (Westergren) og CRP (nephelometri).
• Komplet blodcelletal, glukose (glykosyleret hæmoglobin ved diabetes), urinstof og kreatinin i blodet, leverenzymer og albumin.
• Steroid dosering. Kumulativ steroiddosering i undersøgelsesperioden.
• Tilstedeværelse af tilbagefald
• Bivirkninger, med særlig vægt på infektioner og kortikosteroidbivirkninger.

Alle patienter vil få foretaget en PPD-test og røntgenbilleder af thorax ved screening efter de nuværende anbefalinger for anti-TNF-terapi (50-52). De patienter med en positiv PPD-test (induration ≥ 5 mm) eller med røntgenbilleder af thorax, der viser læsioner i overensstemmelse med latent tuberkuloseinfektion, vil have profylaktisk behandling med isoniazid, 300 mg dagligt i 9 måneder (i tilfælde af isoniazidtoksicitet: rifamycin, 600 mg/dag i fire måneder).

Derudover vil patienterne blive instrueret i mulig udvikling af infektioner og andre bivirkninger og nye manifestationer af GCA, som straks skal rapporteres til den behandlende læge.

II) SERUM CYTOKIN-UNDERSØGELSE I løbet af undersøgelsesperioden og efter informeret samtykke vil patienterne blive bedt om at give en serumprøve (ca. 200 ml) på 7 forskellige tidspunkter (uge 0 eller før-behandling og uge 2, 6, 24, 26) 30 og 48). Blodet vil blive udtaget på samme tid som den planlagte venepunktur til rutineprøver.

Analysen vil blive udført ved hjælp af en Cytometric Bead Array (CBA) metode. Efterforskerne vil bruge CBA Flex Set-systemet (Becton Dickinson), der inkluderer følgende cytokiner: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 IFN-gamma. Efter indsamling af prøvedata ved hjælp af FACSCalibur flowcytometer (Becton Dickinson), genereres prøveresultaterne i grafisk og tabelformat ved hjælp af CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Gruppe I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v. i uge 0, 2, 6, 14 og 22.

Gruppe II:

Infliximab Placebo i.v. uge 0, 2, 6, 14 og 22.

Udvidelsesfase (uge 24-48):

1. Responders i uge 24: Behandlingsophør (GRUPPE A).

2. Ikke-svarende i uge 24:

   • Placebogruppe: infliximab (5 mg/kg) i uge 24, 26, 30, 36 og 42 (GRUPPE B).
   • Infliximab gruppe:
   • Patienter, der har mistet respons under fase 1 før uge 24, vil modtage infliximab (5 mg/kg) i uge 30, 36 og 42 (GRUPPE C).
   • Patienter, der aldrig har opfyldt responskriterier i fase 1: vil ikke modtage behandling i forlængelsesfasen. (GRUPPE D)