Infliximab-terapi hos pasienter med refraktær polymyalgia Rheumatica

Studiets varighet vil være 1 år, og den vil være delt inn i flere faser:

A) Startfase (dobbeltblind studie): Mellom uke 0 og uke 24. Placebo eller Infliximab i en dose på 3 mg/kg/dag i uke 0, 2 og 6.

Etter screeningsprosessen vil pasienter som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene i protokollen randomiseres til å motta tre infusjoner med placebo eller infliksimab som tidligere beskrevet.

Etter den første infusjonen (uke 0), vil prednisondosen trappes ned i henhold til følgende skjema: Prednison (eller tilsvarende) bør reduseres med en hastighet på 1,25 mg per uke inntil fullstendig seponering av kortikosteroider. Ved tilbakefall vil prednisondosen økes opp til den forrige dosen som kontrollerte symptomene på PMR, og etter 4 uker med stabil dose vil prednison igjen trappes ned, men med en langsommere tidsplan: 1,25 mg hver 2. uke til fullført seponering av kortikosteroider. Ved nytt tilbakefall vil dosen av prednison administreres i henhold til legekriteriene.

B) Forlengelsesfase (åpen prøveperiode): Mellom uke 24 og uke 48. Infliximab i en dose på 3 mg/kg/dag i uke 24, 26 og 30.

Ved 24 uker vil alle pasientene som er inkludert i studien og fortsatt på kortikosteroidbehandling med eller uten kliniske manifestasjoner av PMR, motta tre infusjoner med infliksimab i henhold til den tidligere beskrevne planen.

Etter den første infusjonen (uke 24) vil dosen av prednison reduseres i henhold til samme tidsplan som tidligere beskrevet i den innledende fasen av studien.

Tidsplanterapien foreslått i forlengelsesfasen kommer til å være for:

• (GRUPPE A) For å evaluere tidsrespons på Infliximab hos respondere angående aktiv behandlingsgruppe i fase 1.
• (GRUPPE B). Å inkludere pasienter som er placebobehandlet i behandling som har vist effekt (i tilfelle gunstige resultater i interimanalysen)
• (GRUPPE C). Å tilby vedlikeholdsbehandling til pasienter som har vist fullstendig respons under fase 1 og denne behandlingen er assosiert med en betydelig nedtrapping av kortikosteroiddose eller vedlikeholdsrespons.
• (GRUPPE D). Seponering av behandlingen hos pasienter som har mottatt aktiv behandling i fase 1 og ikke har vist respons på noe tidspunkt.

Etter den første infusjonen (uke 24), vil den reduseres prednisondosen etter samme regime som beskrevet i den kliniske fasen av studien.

Behandlingens varighet.

•Undersøkelsen skal administreres i 24 + 24 uker. På slutten av studien vil pasienten fortsette behandlingen med den mest effektive i etterforskerens mening.

Mål:

Primært mål: Andel respondere (fullstendig remisjon uten kortikosteroider) ved 24 uker.

Sekundære mål:

• Andel respondenter ved 48 uker.
• Tid til å svare
• Antall tilbakefall / residiv.
• Svarvarighet
• Kumulativ dose og bivirkninger av steroider ved 24 og 48 uker.
• Antall pasienter som bør behandles på nytt med infliksimab.
• Bivirkninger av Infliximab i denne pasientpopulasjonen.
• Serumcytokinanalyse

I) KLINISK VURDERING:

Evalueringer vil bli utført ved screening, baseline, hver 2. uke i løpet av de første 2 månedene av behandlingen og månedlig deretter.

Følgende data vil bli registrert ved hvert besøk:

• Et strukturert spørreskjema om symptomer på PMR.
• Global evaluering av sykdomsaktivitet av pasienter og leger (visuell analog skala, 0-100).
• Global evaluering av smerte hos pasientene (visuell analog skala, 0-100).
• Akuttfasereaktanter: ESR (Westergren) og CRP (nefelometri).
• Fullstendig blodcelletall, glukose (glykosylert hemoglobin ved diabetes), blodurea og kreatinin, leverenzymer og albumin.
• Steroiddosering. Kumulativ steroiddosering i løpet av studieperioden.
• Tilstedeværelse av tilbakefall
• Bivirkninger, med spesiell vekt ved infeksjoner og kortikosteroidbivirkninger.

Alle pasienter vil få utført en PPD-test og røntgen thorax ved screening etter gjeldende anbefalinger for anti-TNF-behandling (50-52). De pasientene med en positiv PPD-test (indurasjon ≥ 5 mm) eller med røntgenbilder av thorax som viser lesjoner forenlig med latent tuberkuloseinfeksjon, vil ha profylaktisk behandling med isoniazid, 300 mg daglig i løpet av 9 måneder (ved isoniazidtoksisitet: rifamycin, 600 mg/dag i løpet av fire måneder).

I tillegg vil pasientene bli instruert om mulig utvikling av infeksjoner og andre bivirkninger, og nye manifestasjoner av GCA, som umiddelbart bør rapporteres til behandlende lege.

II) SERUMCYTOKINSTUDIE I løpet av studieperioden og etter informert samtykke vil pasientene bli bedt om å gi en serumprøve (rundt 200 ml) ved 7 forskjellige tidspunkter (uke 0 eller førbehandling, og uke 2, 6, 24, 26) 30 og 48). Blodet vil bli tatt samtidig som den planlagte venepunkturen for rutineprøver.

Analysen vil bli gjort ved hjelp av en Cytometric Bead Array (CBA) metodikk. Etterforskerne vil bruke CBA Flex Set-systemet (Becton Dickinson) som inkluderer følgende cytokiner: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 IFN-gamma. Etter innhenting av prøvedata ved bruk av FACSCalibur flowcytometer (Becton Dickinson), genereres prøveresultatene i grafisk og tabellformat ved hjelp av CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Gruppe I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v. i uke 0, 2, 6, 14 og 22.

Gruppe II:

Infliximab Placebo i.v. uke 0, 2, 6, 14 og 22.

Forlengelsesfase (uke 24-48):

1. Responders ved uke 24: Behandlingsavbrudd (GRUPPE A).

2. Ikke-svarende i uke 24:

   • Placebogruppe: infliksimab (5 mg/kg) i uke 24, 26, 30, 36 og 42 (GRUPPE B).
   • Infliximab gruppe:
   • Pasienter som har mistet respons under fase 1 før uke 24 vil få infliksimab (5 mg/kg) i uke 30, 36 og 42 (GRUPPE C).
   • Pasienter som aldri har oppfylt responskriterier i fase 1: vil ikke motta behandling i forlengelsesfase. (GRUPPE D)