Terapia con Infliximab in pazienti con polimialgia reumatica refrattaria

La durata dello studio sarà di 1 anno, e sarà suddiviso in più fasi:

A) Fase iniziale (studio in doppio cieco): tra la settimana 0 e la settimana 24. Placebo o Infliximab alla dose di 3 mg/kg/die alle settimane 0, 2 e 6.

Dopo il processo di screening, i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione del protocollo verranno randomizzati a ricevere tre infusioni di placebo o infliximab come precedentemente descritto.

Dopo la prima infusione (settimana 0), la dose di prednisone verrà ridotta gradualmente secondo il seguente programma: il prednisone (o equivalente) deve essere ridotto a una velocità di 1,25 mg a settimana fino alla completa sospensione dei corticosteroidi. In caso di recidiva, la dose di prednisone sarà aumentata fino alla dose precedente che controllava i sintomi della PMR e, dopo 4 settimane di dose stabile, il prednisone sarà nuovamente ridotto ma con un programma più lento: 1,25 mg ogni 2 settimane fino al completamento sospensione dei corticosteroidi. In caso di nuova recidiva, la dose di prednisone sarà gestita secondo i criteri del medico.

B) Fase di estensione (prova aperta): tra la settimana 24 e la settimana 48. Infliximab alla dose di 3 mg/kg/die alle settimane 24, 26 e 30.

A 24 settimane, tutti i pazienti inclusi nello studio e ancora in terapia con corticosteroidi con o senza manifestazioni cliniche di PMR, riceveranno tre infusioni di infliximab secondo lo schema precedentemente descritto.

Dopo la prima infusione (settimana 24) la dose di prednisone verrà diminuita secondo lo stesso schema precedentemente descritto nella fase iniziale della sperimentazione.

La terapia schedulata proposta nella fase di estensione sarà per:

• (GRUPPO A) Valutare il tempo di risposta a Infliximab nei responder relativi al gruppo di trattamento attivo nella fase 1.
• (GRUPPO B). Incorporare i pazienti trattati con placebo al trattamento che ha mostrato efficacia (in caso di risultati favorevoli nell'analisi ad interim)
• (GRUPPO C). Offrire un trattamento di mantenimento ai pazienti che hanno mostrato una risposta completa durante la fase 1 e questo trattamento è associato a una significativa riduzione della dose di corticosteroidi o a una risposta di mantenimento.
• (GRUPPO D). Interruzione del trattamento nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento attivo durante la fase 1 e non hanno mostrato risposta in nessun momento.

Dopo la prima infusione (settimana 24), verrà ridotta la dose di prednisone seguendo lo stesso regime descritto nella fase clinica dello studio.

Durata del trattamento.

•Lo studio sarà amministrato per 24 + 24 settimane. Alla fine dello studio il paziente continuerà il trattamento con la massima efficacia secondo l'opinione dello sperimentatore.

Obiettivi:

Obiettivo primario: percentuale di responder (remissione completa senza corticosteroidi) a 24 settimane.

Obiettivi secondari:

• Proporzione di responder a 48 settimane.
• Tempo di risposta
• Numero di ricadute/recidive.
• Durata della risposta
• Dose cumulativa ed effetti collaterali degli steroidi a 24 e 48 settimane.
• Numero di pazienti che devono essere ritrattati con infliximab.
• Effetti collaterali di Infliximab in questa popolazione di pazienti.
• Analisi delle citochine sieriche

I) VALUTAZIONE CLINICA:

Le valutazioni saranno eseguite allo screening, al basale, ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento e mensilmente successivamente.

Ad ogni visita verranno registrati i seguenti dati:

• Un questionario strutturato sui sintomi della PMR.
• Valutazione globale dell'attività della malattia da parte dei pazienti e dei medici (scala analogica visiva, 0-100).
• Valutazione globale del dolore da parte dei pazienti (scala analogica visiva, 0-100).
• Reattivi della fase acuta: VES (Westergren) e CRP (nefelometria).
• Emocromo completo, glucosio (emoglobina glicosilata in caso di diabete), urea ematica e creatinina, enzimi epatici e albumina.
• Dosaggio di steroidi. Dosaggio cumulativo di steroidi durante il periodo di studio.
• Presenza di recidiva
• Effetti collaterali, con particolare attenzione alle infezioni e agli effetti collaterali dei corticosteroidi.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a test PPD e radiografie del torace eseguite allo screening seguendo le attuali raccomandazioni per la terapia anti-TNF (50-52). I pazienti con un test PPD positivo (indurimento ≥ 5 mm) o con immagini radiografiche del torace che mostrano lesioni compatibili con infezione latente da tubercolosi, riceveranno un trattamento profilattico con isoniazide, 300 mg al giorno per 9 mesi (in caso di tossicità da isoniazide: rifamicina, 600 mg/die per quattro mesi).

Inoltre, i pazienti saranno istruiti sul possibile sviluppo di infezioni e altri effetti collaterali e nuove manifestazioni di ACG, che devono essere immediatamente segnalati al medico curante.

II) STUDIO SULLE CITOCHINE DEL SIERO Durante il periodo dello studio e dopo il consenso informato, ai pazienti verrà chiesto di fornire un campione di siero (circa 200 ml) in 7 diversi momenti (settimana 0 o pre-trattamento e settimane 2, 6, 24, 26 , 30 e 48). Il sangue verrà prelevato contemporaneamente alla puntura venosa programmata per i test di routine.

L'analisi verrà eseguita utilizzando una metodologia Cytometric Bead Array (CBA). Gli investigatori utilizzeranno il sistema CBA Flex Set (Becton Dickinson) che include le seguenti citochine: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN-gamma. Dopo l'acquisizione dei dati del campione utilizzando il citometro a flusso FACSCalibur (Becton Dickinson), i risultati del campione vengono generati in formato grafico e tabulare utilizzando il software di analisi CBA (Becton Dickinson).

Gruppo I:

Infliximab 5 mg/kg. iv. alla settimana 0, 2, 6, 14 e 22.

Gruppo II:

Infliximab Placebo e.v. settimane 0, 2, 6, 14 e 22.

Fase di estensione (settimane 24-48):

1. Responder alla settimana 24: interruzione del trattamento (GRUPPO A).

2. No-responder alla settimana 24:

   • Gruppo placebo: infliximab (5 mg/kg) alle settimane 24, 26, 30, 36 e 42 (GRUPPO B).
   • Gruppo Infliximab:
   • I pazienti che hanno perso la risposta durante la fase 1 prima della settimana 24 riceveranno infliximab (5 mg/kg) alle settimane 30, 36 e 42 (GRUPPO C).
   • Pazienti che non hanno mai soddisfatto i criteri di risposta durante la Fase 1: non riceveranno il trattamento nella fase di estensione. (GRUPPO D)