Infliximab-terapi hos patienter med refraktär polymyalgia Rheumatica

Studiens varaktighet kommer att vara 1 år, och den kommer att delas upp i flera faser:

A) Inledande fas (dubbelblind studie): Mellan vecka 0 och vecka 24. Placebo eller Infliximab i en dos på 3 mg/kg/dag i veckorna 0, 2 och 6.

Efter screeningprocessen kommer patienter som uppfyller inklusions-/exklusionskriterierna i protokollet att randomiseras till tre infusioner av placebo eller infliximab enligt tidigare beskrivning.

Efter den första infusionen (vecka 0) kommer prednisondosen att minskas enligt följande schema: Prednison (eller motsvarande) ska minskas med en hastighet av 1,25 mg per vecka tills fullständigt utsättande av kortikosteroider. I händelse av återfall kommer prednisondosen att ökas upp till den tidigare dosen som kontrollerade symptomen på PMR, och efter 4 veckors stabil dos kommer prednison åter att minskas men med ett långsammare schema: 1,25 mg varannan vecka tills den är fullständig utsättande av kortikosteroider. Vid ett nytt återfall kommer prednisondosen att hanteras enligt läkarens kriterier.

B) Förlängningsfas (öppen provperiod): Mellan vecka 24 och vecka 48. Infliximab i en dos på 3 mg/kg/dag i veckorna 24, 26 och 30.

Vid 24 veckor kommer alla patienter som ingår i prövningen och fortfarande på kortikosteroidbehandling med eller utan kliniska manifestationer av PMR att få tre infusioner av infliximab enligt det tidigare beskrivna schemat.

Efter den första infusionen (vecka 24) kommer prednisondosen att minskas enligt samma schema som tidigare beskrivits i den inledande fasen av prövningen.

Schematerapin som föreslås i förlängningsfasen kommer att vara för:

• (GRUPP A) För att utvärdera tidssvar på Infliximab hos patienter som svarar på aktiv behandlingsgrupp i fas 1.
• (GRUPP B). Att inkludera placebobehandlade patienter i behandling som har visat effekt (vid gynnsamma resultat i interimsanalysen)
• (GRUPP C). Att erbjuda underhållsbehandling till patienter som har visat fullständigt svar under fas 1 och denna behandling är förknippad med en signifikant nedtrappning av kortikosteroiddosen eller underhållssvar.
• (GRUPP D). Avbrytande av behandlingen hos patienter som har fått aktiv behandling under fas 1 och som inte har visat svar på någon tid.

Efter den första infusionen (vecka 24) kommer den att reduceras prednisondosen efter samma regim som beskrivs i den kliniska fasen av studien.

Behandlingens varaktighet.

•Studien kommer att administreras i 24 + 24 veckor. I slutet av studien kommer patienten att fortsätta behandlingen med störst effekt enligt utredarens åsikt.

Mål:

Primärt mål: Andel responders (fullständig remission utan kortikosteroider) vid 24 veckor.

Sekundära mål:

• Andel svarande vid 48 veckor.
• Dags att svara
• Antal skov/recidiv.
• Svarslängd
• Kumulativ dos och biverkningar av steroider vid 24 och 48 veckor.
• Antal patienter som bör återbehandlas med infliximab.
• Biverkningar av Infliximab i denna patientpopulation.
• Serumcytokinanalys

I) KLINISK BEDÖMNING:

Utvärderingar kommer att utföras vid screening, baseline, varannan vecka under de första två månaderna av behandlingen och en gång i månaden därefter.

Följande data kommer att registreras vid varje besök:

• Ett strukturerat frågeformulär om symtom på PMR.
• Global utvärdering av sjukdomsaktivitet av patienter och läkare (visuell analog skala, 0-100).
• Global utvärdering av smärta av patienterna (visuell analog skala, 0-100).
• Akutfasreaktanter: ESR (Westergren) och CRP (nefelometri).
• Fullständigt antal blodkroppar, glukos (glykosylerat hemoglobin vid diabetes), urea och kreatinin i blodet, leverenzymer och albumin.
• Steroiddosering. Kumulativ steroiddosering under studieperioden.
• Förekomst av återfall
• Biverkningar, med särskild tonvikt vid infektioner och kortikosteroidbiverkningar.

Alla patienter kommer att få ett PPD-test och lungröntgen vid screening enligt gällande rekommendationer för anti-TNF-terapi (50-52). De patienter med ett positivt PPD-test (induration ≥ 5 mm) eller med röntgenbilder av thorax som visar lesioner som överensstämmer med latent tuberkulosinfektion, kommer att ha profylaktisk behandling med isoniazid, 300 mg dagligen under 9 månader (vid isoniazidtoxicitet: rifamycin, 600 mg/dag under fyra månader).

Dessutom kommer patienterna att instrueras om möjlig utveckling av infektioner och andra biverkningar, och nya manifestationer av GCA, som omedelbart bör rapporteras till den behandlande läkaren.

II) SERUMCYTOKINSTUDIE Under studieperioden och efter informerat samtycke kommer patienter att uppmanas att tillhandahålla ett serumprov (cirka 200 ml) vid 7 olika tidpunkter (vecka 0 eller förbehandling, och veckorna 2, 6, 24, 26 30 och 48). Blodet kommer att tas samtidigt som den schemalagda venpunktionen för rutinprov.

Analysen kommer att göras med hjälp av en Cytometric Bead Array (CBA) metodik. Utredarna kommer att använda CBA Flex Set-systemet (Becton Dickinson) som inkluderar följande cytokiner: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 IFN-gamma. Efter insamling av provdata med hjälp av FACSCalibur flödescytometer (Becton Dickinson), genereras provresultaten i grafiskt och tabellformat med hjälp av CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Grupp I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v. i vecka 0, 2, 6, 14 och 22.

Grupp II:

Infliximab Placebo i.v. vecka 0, 2, 6, 14 och 22.

Förlängningsfas (vecka 24-48):

1. Reagerande vecka 24: Behandlingsavbrott (GRUPP A).

2. Inga svarande vecka 24:

   • Placebogrupp: infliximab (5 mg/kg) i veckorna 24, 26, 30, 36 och 42 (GRUPP B).
   • Infliximab grupp:
   • Patienter som har tappat svaret under fas 1 före vecka 24 kommer att få infliximab (5 mg/kg) vid veckorna 30, 36 och 42 (GRUPP C).
   • Patienter som aldrig har uppfyllt svarskriterier under fas 1: kommer inte att få behandling i förlängningsfas. (GRUPP D)