Терапия инфликсимабом у пациентов с рефрактерной ревматической полимиалгией

Продолжительность обучения составит 1 год, и оно будет разделено на несколько этапов:

А) Начальная фаза (двойное слепое испытание): между 0 и 24 неделями. Плацебо или инфликсимаб в дозе 3 мг/кг/сут на 0, 2 и 6 неделях.

После процесса скрининга пациенты, соответствующие критериям включения/исключения протокола, будут рандомизированы для получения трех инфузий плацебо или инфликсимаба, как описано ранее.

После первой инфузии (неделя 0) дозу преднизолона снижают в соответствии со следующим графиком: дозу преднизолона (или эквивалента) следует снижать со скоростью 1,25 мг в неделю до полной отмены кортикостероидов. В случае рецидива доза преднизолона будет увеличена до предыдущей дозы, которая контролировала симптомы ПМР, и через 4 недели стабильной дозы преднизолон будет снова снижен, но по более медленному графику: 1,25 мг каждые 2 недели до полного выздоровления. отмена кортикостероидов. В случае нового рецидива доза преднизолона будет регулироваться в соответствии с критериями врача.

B) Расширенная фаза (открытое испытание): между 24 и 48 неделями. Инфликсимаб в дозе 3 мг/кг/сут на 24, 26 и 30 неделе.

Через 24 недели все пациенты, включенные в исследование и все еще получающие кортикостероидную терапию с клиническими проявлениями ПМР или без них, получат три инфузии инфликсимаба в соответствии с ранее описанной схемой.

После первой инфузии (неделя 24) доза преднизолона будет уменьшена в соответствии с тем же графиком, который был описан ранее в начальной фазе исследования.

Терапия по расписанию, предложенная на этапе продления, предназначена для:

• (ГРУППА A) Оценить временной ответ на инфликсимаб у ответивших на лечение в группе активного лечения в фазе 1.
• (ГРУППА Б). Включить пациентов, получавших плацебо, которые показали эффективность лечения (в случае благоприятных результатов в промежуточном анализе).
• (ГРУППА С). Предлагать поддерживающую терапию пациентам, у которых был достигнут полный ответ во время фазы 1, и это лечение связано со значительным снижением дозы кортикостероидов или поддерживающей реакцией.
• (ГРУППА Д). Прекращение лечения у пациентов, получавших активное лечение в течение фазы 1 и не показавших ответа в течение какого-либо времени.

После первой инфузии (неделя 24) доза преднизолона будет снижена в соответствии с тем же режимом, который описан в клинической фазе исследования.

Длительность лечения.

• Исследование будет проводиться в течение 24 + 24 недель. В конце исследования пациент продолжит лечение, наиболее эффективное, по мнению исследователя.

Цели:

Основная цель: доля ответивших (полная ремиссия без кортикостероидов) через 24 недели.

Второстепенные цели:

• Доля ответивших на 48 недель.
• Время ответа
• Количество рецидивов/рецидивов.
• Продолжительность ответа
• Совокупная доза и побочные эффекты стероидов в 24 и 48 недель.
• Количество пациентов, которым необходимо повторное лечение инфликсимабом.
• Побочные эффекты инфликсимаба у этой популяции пациентов.
• Анализ сывороточных цитокинов

I) КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА:

Оценки будут проводиться при скрининге, исходном уровне, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения и затем ежемесячно.

Следующие данные будут записываться при каждом посещении:

• Структурированная анкета по симптомам ПМР.
• Общая оценка активности заболевания пациентами и врачами (визуально-аналоговая шкала, 0-100).
• Общая оценка боли пациентами (визуально-аналоговая шкала, 0-100).
• Реактивы острой фазы: СОЭ (Вестергрен) и СРБ (нефелометрия).
• Общий анализ крови, глюкоза (гликозилированный гемоглобин при диабете), мочевина и креатинин крови, ферменты печени и альбумин.
• Дозировка стероидов. Совокупная доза стероидов за период исследования.
• Наличие рецидива
• Побочные эффекты, с особым акцентом на инфекции и побочные эффекты кортикостероидов.

Все пациенты должны пройти тест PPD и рентгенографию грудной клетки при скрининге в соответствии с текущими рекомендациями по терапии анти-ФНО (50-52). Пациенты с положительным тестом PPD (уплотнение ≥ 5 мм) или с рентгенологическими снимками грудной клетки, показывающими очаги, соответствующие латентной туберкулезной инфекции, будут получать профилактическое лечение изониазидом по 300 мг ежедневно в течение 9 месяцев (в случае токсичности изониазида: рифамицин, 600 мг/день в течение четырех месяцев).

Кроме того, пациенты будут проинструктированы о возможном развитии инфекций и других побочных эффектов, а также о новых проявлениях ГКА, о которых следует немедленно сообщить лечащему врачу.

II) ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОКИНОВ СЫВОРОТКИ В течение периода исследования и после информированного согласия пациентов попросят сдать образец сыворотки (около 200 мл) в 7 различных временных точках (неделя 0 или до лечения и недели 2, 6, 24, 26). , 30 и 48). Кровь будет получена одновременно с запланированной венепункцией для обычных анализов.

Анализ будет проводиться с использованием методологии Cytometric Bead Array (CBA). Исследователи будут использовать систему CBA Flex Set (Becton Dickinson), которая включает следующие цитокины: IL-1, IL-6, TGF-бета, TNF-альфа, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4. , ИФН-гамма. После получения данных образца с помощью проточного цитометра FACSCalibur (Becton Dickinson) результаты образца генерируются в графическом и табличном формате с использованием программного обеспечения для анализа CBA (Becton Dickinson).

Группа I:

Инфликсимаб 5 мг/кг. и.в. на 0, 2, 6, 14 и 22 неделе.

Группа II:

Инфликсимаб Плацебо в/в недели 0, 2, 6, 14 и 22.

Фаза расширения (недели 24-48):

1. Респонденты на 24-й неделе: прекращение лечения (ГРУППА А).

2. Не ответившие на 24 неделе:

   • Группа плацебо: инфликсимаб (5 мг/кг) на 24, 26, 30, 36 и 42 неделе (ГРУППА B).
   • Группа инфликсимаба:
   • Пациенты, потерявшие ответ в фазе 1 до 24-й недели, будут получать инфликсимаб (5 мг/кг) на 30-й, 36-й и 42-й неделях (ГРУППА C).
   • Пациенты, которые никогда не соответствовали критериям ответа во время фазы 1: не будут получать лечение в расширенной фазе. (ГРУППА Д)