Terapia infliksymabem u pacjentów z oporną na leczenie polimialgią reumatyczną

Czas trwania badania wyniesie 1 rok i zostanie podzielony na kilka etapów:

A) Faza początkowa (próba z podwójnie ślepą próbą): między tygodniem 0 a tygodniem 24. Placebo lub Infliksymab w dawce 3 mg/kg mc./dobę w tygodniach 0, 2 i 6.

Po procesie przesiewowym pacjenci spełniający kryteria włączenia/wyłączenia protokołu zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej trzy infuzje placebo lub infliksymabu, jak opisano wcześniej.

Po pierwszym wlewie (tydzień 0) dawka prednizonu będzie stopniowo zmniejszana zgodnie z następującym schematem: Prednizon (lub jego odpowiednik) należy zmniejszać w tempie 1,25 mg na tydzień, aż do całkowitego odstawienia kortykosteroidów. W przypadku nawrotu, dawka prednizonu zostanie zwiększona do poprzedniej dawki, która kontrolowała objawy PMR, a po 4 tygodniach stabilnej dawki prednizon zostanie ponownie zmniejszony, ale z wolniejszym schematem: 1,25 mg co 2 tygodnie do całkowitego odstawienie kortykosteroidów. W przypadku nowego nawrotu, dawka prednizonu będzie ustalana zgodnie z kryteriami lekarza.

B) Faza przedłużenia (otwarta próba): między 24 a 48 tygodniem. Infliksymab w dawce 3 mg/kg/dobę w 24, 26 i 30 tygodniu.

W 24. tygodniu wszyscy pacjenci włączeni do badania i nadal leczeni kortykosteroidami, z objawami klinicznymi PMR lub bez, otrzymają trzy wlewy infliksymabu zgodnie z wcześniej opisanym schematem.

Po pierwszym wlewie (tydzień 24) dawka prednizonu zostanie zmniejszona zgodnie z tym samym schematem opisanym wcześniej w początkowej fazie badania.

Terapia planowa zaproponowana w fazie przedłużenia będzie dotyczyła:

• (GRUPA A) Ocena czasu odpowiedzi na infliksymab u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w grupie aktywnego leczenia w fazie 1.
• (GRUPA B). Włączenie do leczenia pacjentów otrzymujących placebo, którzy wykazali skuteczność (w przypadku korzystnych wyników w analizie pośredniej)
• (GRUPA C). Zaoferowanie leczenia podtrzymującego pacjentom, u których wystąpiła całkowita odpowiedź podczas fazy 1, a leczenie to wiąże się ze znacznym zmniejszeniem dawki kortykosteroidu lub odpowiedzią na leczenie podtrzymujące.
• (GRUPA D). Przerwanie leczenia u pacjentów, którzy otrzymywali aktywne leczenie podczas fazy 1 i nie wykazali odpowiedzi w żadnym momencie.

Po pierwszym wlewie (tydzień 24) zostanie zmniejszona dawka prednizonu zgodnie ze schematem opisanym w fazie klinicznej badania.

Czas trwania leczenia.

•Badania będą prowadzone przez 24 + 24 tygodnie. Na koniec badania pacjent będzie kontynuował leczenie z największą skutecznością w opinii badacza.

Cele:

Główny cel: Odsetek osób z odpowiedzią (całkowita remisja bez kortykosteroidów) po 24 tygodniach.

Cele drugorzędne:

• Odsetek osób z odpowiedzią po 48 tygodniach.
• Czas na odpowiedź
• Liczba nawrotów / nawrotów.
• Czas trwania odpowiedzi
• Skumulowana dawka i skutki uboczne sterydów w 24 i 48 tygodniu.
• Liczba pacjentów, którzy powinni być ponownie leczeni infliksymabem.
• Działania niepożądane infliksymabu w tej populacji pacjentów.
• Analiza cytokin w surowicy

I) OCENA KLINICZNA:

Oceny będą przeprowadzane podczas badania przesiewowego, na początku badania, co 2 tygodnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc.

Podczas każdej wizyty rejestrowane będą następujące dane:

• Ustrukturyzowany kwestionariusz dotyczący objawów PMR.
• Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjentów i lekarzy (wizualna skala analogowa, 0-100).
• Globalna ocena bólu przez pacjentów (wizualna skala analogowa, 0-100).
• Reagenty ostrej fazy: ESR (Westergren) i CRP (nefelometria).
• Pełna morfologia krwi, glukoza (glikozylowana hemoglobina w przypadku cukrzycy), mocznik i kreatynina we krwi, enzymy wątrobowe i albumina.
• Dawkowanie sterydów. Skumulowana dawka sterydów w okresie badania.
• Obecność nawrotu
• Działania niepożądane, ze szczególnym uwzględnieniem infekcji i skutków ubocznych kortykosteroidów.

Wszyscy pacjenci będą mieli wykonane badanie PPD i prześwietlenie klatki piersiowej w ramach badania przesiewowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi terapii anty-TNF (50-52). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu PPD (stwardnienie ≥ 5 mm) lub na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej wykazującym zmiany wskazujące na utajone zakażenie gruźlicą otrzymają profilaktyczne leczenie izoniazydem w dawce 300 mg na dobę przez 9 miesięcy (w przypadku toksyczności izoniazydu: ryfamycyna, 600 mg/dobę przez cztery miesiące).

Ponadto pacjenci zostaną poinstruowani o możliwości rozwoju infekcji i innych działań niepożądanych oraz o nowych objawach GCA, które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi prowadzącemu.

II) BADANIE CYTOKIN W SUROWICY W okresie badania i po wyrażeniu świadomej zgody pacjenci zostaną poproszeni o dostarczenie próbki surowicy (około 200 ml) w 7 różnych punktach czasowych (tydzień 0 lub przed leczeniem oraz tygodnie 2, 6, 24, 26) , 30 i 48). Krew zostanie pobrana w tym samym czasie, co zaplanowane nakłucie żyły do ​​rutynowych badań.

Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu metodologii Cytometric Bead Array (CBA). Badacze wykorzystają system CBA Flex Set (Becton Dickinson), który zawiera następujące cytokiny: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN-gamma. Po zebraniu danych próbki za pomocą cytometru przepływowego FACSCalibur (Becton Dickinson) wyniki próbek są generowane w formacie graficznym i tabelarycznym za pomocą oprogramowania CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Grupa I:

Infliksymab 5 mg/kg. iv w tygodniu 0, 2, 6, 14 i 22.

Grupa II:

Infliksymab Placebo i.v. tygodnie 0, 2, 6, 14 i 22.

Faza przedłużenia (tygodnie 24-48):

1. Pacjenci z odpowiedzią na leczenie w 24. tygodniu: Przerwanie leczenia (GRUPA A).

2. Brak odpowiedzi w tygodniu 24:

   • Grupa placebo: infliksymab (5 mg/kg) w 24, 26, 30, 36 i 42 tygodniu (GRUPA B).
   • Grupa infliksymabu:
   • Pacjenci, którzy utracili odpowiedź podczas fazy 1 przed 24 tygodniem otrzymają infliksymab (5 mg/kg mc.) w 30, 36 i 42 tygodniu (GRUPA C).
   • Pacjenci, którzy nigdy nie spełnili kryteriów odpowiedzi podczas fazy 1: nie otrzymają leczenia w fazie przedłużenia. (GRUPA D)