Terapia com infliximabe em pacientes com polimialgia reumática refratária

A duração do estudo será de 1 ano, e será dividido em várias fases:

A) Fase inicial (ensaio duplo-cego): Entre a semana 0 e a semana 24. Placebo ou Infliximabe na dose de 3 mg/kg/dia nas semanas 0, 2 e 6.

Após o processo de triagem, os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão/exclusão do protocolo serão randomizados para receber três infusões de placebo ou infliximabe conforme descrito anteriormente.

Após a primeira infusão (semana 0), a dose de prednisona será reduzida de acordo com o seguinte esquema: A prednisona (ou equivalente) deve ser diminuída a uma taxa de 1,25 mg por semana até a retirada completa dos corticosteroides. Em caso de recidiva, a dose de prednisona será aumentada até a dose anterior que controlava os sintomas de PMR, e após 4 semanas de dose estável, a prednisona será novamente reduzida, mas com um esquema mais lento: 1,25 mg a cada 2 semanas até completar retirada de corticosteróides. Em caso de nova recidiva, a dose de prednisona será administrada a critério do médico.

B) Fase de extensão (ensaio aberto): Entre a semana 24 e a semana 48. Infliximabe na dose de 3 mg/kg/dia nas semanas 24, 26 e 30.

Com 24 semanas, todos os pacientes incluídos no estudo e ainda em corticoterapia com ou sem manifestações clínicas de PMR, receberão três infusões de infliximabe de acordo com o esquema descrito anteriormente.

Após a primeira infusão (semana 24) a dose de prednisona será diminuída de acordo com o mesmo esquema previamente descrito na fase inicial do ensaio.

O esquema terapêutico proposto na fase de extensão será para:

• (GRUPO A) Avaliar o tempo de resposta ao Infliximabe em respondedores em relação ao grupo de tratamento ativo na fase 1.
• (GRUPO B). Incorporar pacientes tratados com placebo ao tratamento que demonstraram eficácia (no caso de resultados favoráveis ​​na análise interina)
• (GRUPO C). Oferecer tratamento de manutenção para pacientes que apresentaram resposta completa durante a fase 1 e esse tratamento está associado a uma redução significativa da dose de corticosteroide ou resposta de manutenção.
• (GRUPO D). Descontinuação do tratamento em pacientes que receberam tratamento ativo durante a fase 1 e não apresentaram resposta em nenhum momento.

Após a primeira infusão (semana 24), será reduzida a dose de prednisona seguindo o mesmo esquema descrito na fase clínica do estudo.

Duração do tratamento.

•O estudo será administrado por 24 + 24 semanas. No final do estudo, o paciente continuará o tratamento com maior eficácia na opinião do investigador.

Objetivos.

Objetivo primário: Proporção de respondedores (remissão completa sem corticosteróides) em 24 semanas.

Objetivos secundários:

• Proporção de respondedores em 48 semanas.
• Tempo de resposta
• Número de recaídas/recorrências.
• Duração da resposta
• Dose cumulativa e efeitos colaterais de esteróides em 24 e 48 semanas.
• Número de pacientes que devem ser tratados novamente com infliximabe.
• Efeitos colaterais do infliximabe nesta população de pacientes.
• Análise de citocinas séricas

I) AVALIAÇÃO CLÍNICA:

As avaliações serão realizadas na triagem, linha de base, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento e mensalmente a partir de então.

Os seguintes dados serão registrados em cada visita:

• Um questionário estruturado sobre sintomas de PMR.
• Avaliação global da atividade da doença pelos pacientes e médicos (escala visual analógica, 0-100).
• Avaliação global da dor pelos pacientes (escala visual analógica, 0-100).
• Reagentes de fase aguda: VHS (Westergren) e PCR (nefelometria).
• Hemograma completo, glicose (hemoglobina glicosilada em caso de diabetes), uréia e creatinina no sangue, enzimas hepáticas e albumina.
• Dosagem de esteroides. Dosagem cumulativa de esteroides durante o período do estudo.
• Presença de recaída
• Efeitos secundários, com especial destaque para as infecções e efeitos secundários dos corticosteróides.

Todos os pacientes terão um teste de PPD e radiografias de tórax realizadas na triagem seguindo as recomendações atuais para terapia anti-TNF (50-52). Aqueles pacientes com teste de PPD positivo (induração ≥ 5 mm) ou com radiografia de tórax mostrando lesões compatíveis com infecção latente de tuberculose, farão tratamento profilático com isoniazida, 300 mg por dia durante 9 meses (em caso de toxicidade de isoniazida: rifamicina, 600 mg/dia durante quatro meses).

Além disso, os pacientes serão orientados quanto ao possível desenvolvimento de infecções e outros efeitos colaterais e novas manifestações da ACG, que devem ser imediatamente comunicados ao médico assistente.

II) ESTUDO DE CITOCINAS SORO Durante o período do estudo e após consentimento informado, os pacientes serão solicitados a fornecer uma amostra de soro (cerca de 200 ml) em 7 momentos diferentes (semana 0 ou pré-tratamento e semanas 2, 6, 24, 26 , 30 e 48). O sangue será obtido no mesmo horário da punção venosa agendada para os exames de rotina.

A análise será feita usando uma metodologia Cytometric Bead Array (CBA). Os investigadores usarão o sistema CBA Flex Set (Becton Dickinson) que inclui as seguintes citocinas: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN-gama. Após a aquisição dos dados da amostra usando o citômetro de fluxo FACSCalibur (Becton Dickinson), os resultados da amostra são gerados em formato gráfico e tabular usando o CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Grupo I:

Infliximabe 5 mg/kg. 4. na semana 0, 2, 6, 14 e 22.

Grupo II:

Infliximabe Placebo i.v. semanas 0, 2, 6, 14 e 22.

Fase de Extensão (semanas 24-48):

1. Respondedores na semana 24: Interrupção do tratamento (GRUPO A).

2. Não respondedores na semana 24:

   • Grupo placebo: infliximabe (5 mg/kg) nas semanas 24, 26, 30, 36 e 42 (GRUPO B).
   • Grupo infliximabe:
   • Os pacientes que perderam a resposta durante a fase 1 antes da semana 24 receberão infliximabe (5 mg/kg) nas semanas 30, 36 e 42 (GRUPO C).
   • Pacientes que nunca preencheram os critérios de resposta durante a Fase 1: não receberão tratamento na fase de extensão. (GRUPO D)