Infliximab-Therapie bei Patienten mit refraktärer Polymyalgia rheumatica

Die Studiendauer beträgt 1 Jahr und gliedert sich in mehrere Phasen:

A) Anfangsphase (Doppelblindversuch): Zwischen Woche 0 und Woche 24. Placebo oder Infliximab in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag in den Wochen 0, 2 und 6.

Nach dem Screening-Prozess werden Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien des Protokolls erfüllen, randomisiert, um drei Placebo- oder Infliximab-Infusionen wie zuvor beschrieben zu erhalten.

Nach der ersten Infusion (Woche 0) wird die Prednison-Dosis nach folgendem Schema ausgeschlichen: Prednison (oder Äquivalent) sollte mit einer Rate von 1,25 mg pro Woche bis zum vollständigen Absetzen der Kortikosteroide reduziert werden. Im Falle eines Rückfalls wird die Prednison-Dosis auf die vorherige Dosis erhöht, die die PMR-Symptome kontrollierte, und nach 4 Wochen stabiler Dosis wird Prednison wieder ausgeschlichen, jedoch mit einem langsameren Zeitplan: 1,25 mg alle 2 Wochen bis zum Abschluss Absetzen von Kortikosteroiden. Im Falle eines neuen Rückfalls wird die Dosis von Prednison gemäß den ärztlichen Kriterien gesteuert.

B) Verlängerungsphase (offene Studie): Zwischen Woche 24 und Woche 48. Infliximab in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag in den Wochen 24, 26 und 30.

Nach 24 Wochen erhalten alle in die Studie eingeschlossenen Patienten, die noch eine Kortikosteroidtherapie mit oder ohne klinische Manifestationen von PMR erhalten, drei Infliximab-Infusionen gemäß dem zuvor beschriebenen Schema.

Nach der ersten Infusion (Woche 24) wird die Prednison-Dosis nach dem gleichen Schema verringert, das zuvor in der Anfangsphase der Studie beschrieben wurde.

Der in der Verlängerungsphase vorgeschlagene Therapieplan wird sein für:

• (GRUPPE A) Bewertung der zeitlichen Reaktion auf Infliximab bei Respondern der aktiven Behandlungsgruppe in Phase 1.
• (GRUPPE B). Aufnahme von mit Placebo behandelten Patienten in die Behandlung, die Wirksamkeit gezeigt haben (bei günstigen Ergebnissen in der Zwischenanalyse)
• (GRUPPE C). Angebot einer Erhaltungstherapie für Patienten, die während Phase 1 ein vollständiges Ansprechen gezeigt haben, und diese Behandlung ist mit einer signifikanten Reduzierung der Kortikosteroiddosis oder einer Erhaltungsreaktion verbunden.
• (GRUPPE D). Absetzen der Behandlung bei Patienten, die während Phase 1 eine aktive Behandlung erhalten haben und zu keinem Zeitpunkt darauf angesprochen haben.

Nach der ersten Infusion (Woche 24) wird die Prednison-Dosis nach demselben Schema, das in der klinischen Phase der Studie beschrieben wurde, reduziert.

Behandlungsdauer.

•Die Studie wird für 24 + 24 Wochen durchgeführt. Am Ende der Studie wird der Patient die Behandlung mit der größten Wirksamkeit nach Meinung des Prüfarztes fortsetzen.

Ziele:

Primäres Ziel: Anteil der Responder (vollständige Remission ohne Kortikosteroide) nach 24 Wochen.

Sekundäre Ziele:

• Anteil der Responder nach 48 Wochen.
• Zeit bis zur Antwort
• Anzahl der Schübe / Rezidive.
• Reaktionsdauer
• Kumulative Dosis und Nebenwirkungen von Steroiden nach 24 und 48 Wochen.
• Anzahl der Patienten, die erneut mit Infliximab behandelt werden sollten.
• Nebenwirkungen von Infliximab bei dieser Patientenpopulation.
• Zytokinanalyse im Serum

I) KLINISCHE BEWERTUNG:

Die Bewertungen werden beim Screening, zu Studienbeginn, alle 2 Wochen während der ersten 2 Behandlungsmonate und danach monatlich durchgeführt.

Folgende Daten werden bei jedem Besuch erfasst:

• Ein strukturierter Fragebogen zu PMR-Symptomen.
• Globale Bewertung der Krankheitsaktivität durch Patienten und Ärzte (visuelle Analogskala, 0-100).
• Globale Bewertung der Schmerzen durch die Patienten (visuelle Analogskala, 0-100).
• Akute-Phase-Reaktanten: ESR (Westergren) und CRP (Nephelometrie).
• Vollständiges Blutbild, Glukose (glykosyliertes Hämoglobin bei Diabetes), Blutharnstoff und Kreatinin, Leberenzyme und Albumin.
• Steroiddosierung. Kumulative Steroiddosis während des Studienzeitraums.
• Vorhandensein eines Rückfalls
• Nebenwirkungen, mit besonderem Schwerpunkt auf Infektionen und Kortikosteroid-Nebenwirkungen.

Bei allen Patienten werden beim Screening gemäß den aktuellen Empfehlungen zur Anti-TNF-Therapie (50-52) ein PPD-Test und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs durchgeführt. Die Patienten mit positivem PPD-Test (Verhärtung ≥ 5 mm) oder mit Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, die Läsionen zeigen, die einer latenten Tuberkuloseinfektion entsprechen, erhalten eine prophylaktische Behandlung mit Isoniazid, 300 mg täglich für 9 Monate (im Falle einer Isoniazid-Toxizität: Rifamycin, 600 mg/Tag über vier Monate).

Darüber hinaus werden die Patienten über die mögliche Entwicklung von Infektionen und anderen Nebenwirkungen sowie neue Manifestationen von RZA aufgeklärt, die unverzüglich dem behandelnden Arzt gemeldet werden sollten.

II) SERUM-ZYTOKIN-STUDIE Während des Studienzeitraums und nach Einverständniserklärung werden die Patienten gebeten, zu 7 verschiedenen Zeitpunkten (Woche 0 oder vor der Behandlung und Wochen 2, 6, 24, 26) eine Serumprobe (ca. 200 ml) abzugeben , 30 und 48). Das Blut wird gleichzeitig mit der geplanten Venenpunktion für Routineuntersuchungen entnommen.

Die Analyse wird unter Verwendung einer Cytometric Bead Array (CBA)-Methodik durchgeführt. Die Forscher werden das CBA Flex Set-System (Becton Dickinson) verwenden, das die folgenden Zytokine enthält: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN-gamma. Nach der Erfassung der Probendaten mit dem FACSCalibur-Durchflusszytometer (Becton Dickinson) werden die Probenergebnisse in grafischem und tabellarischem Format mit der CBA Analysis Software (Becton Dickinson) generiert.

Gruppe I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v. in Woche 0, 2, 6, 14 und 22.

Gruppe II:

Infliximab Placebo i.v. Wochen 0, 2, 6, 14 und 22.

Verlängerungsphase (Woche 24-48):

1. Responder in Woche 24: Behandlungsabbruch (GRUPPE A).

2. No-Responder in Woche 24:

   • Placebo-Gruppe: Infliximab (5 mg/kg) in den Wochen 24, 26, 30, 36 und 42 (GRUPPE B).
   • Infliximab-Gruppe:
   • Patienten, die in Phase 1 vor Woche 24 nicht mehr ansprechen, erhalten Infliximab (5 mg/kg) in den Wochen 30, 36 und 42 (GRUPPE C).
   • Patienten, die die Ansprechkriterien in Phase 1 nie erfüllt haben: erhalten keine Behandlung in der Verlängerungsphase. (GRUPPE D)