Infliximab-therapie bij patiënten met refractaire polymyalgia reumatica

De duur van de studie is 1 jaar en is opgedeeld in verschillende fasen:

A) Beginfase (dubbelblind onderzoek): tussen week 0 en week 24. Placebo of Infliximab in een dosis van 3 mg/kg/dag in week 0, 2 en 6.

Na het screeningproces zullen patiënten die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria van het protocol gerandomiseerd worden om drie infusies van placebo of infliximab te krijgen, zoals eerder beschreven.

Na de eerste infusie (week 0) zal de dosis prednison worden afgebouwd volgens het volgende schema: Prednison (of equivalent) moet worden verlaagd met een snelheid van 1,25 mg per week totdat de corticosteroïden volledig zijn gestaakt. In geval van terugval zal de dosis prednison worden verhoogd tot de vorige dosis die de symptomen van PMR onder controle had, en na 4 weken stabiele dosis zal prednison opnieuw worden afgebouwd, maar met een langzamer schema: 1,25 mg elke 2 weken tot volledig stopzetting van corticosteroïden. In het geval van een nieuwe terugval zal de dosis prednison worden beheerd volgens de criteria van de arts.

B) Verlengingsfase (open studie): tussen week 24 en week 48. Infliximab in een dosis van 3 mg/kg/dag in week 24, 26 en 30.

Na 24 weken zullen alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen en die nog steeds corticosteroïdtherapie ondergaan met of zonder klinische manifestaties van PMR, drie infusies met infliximab krijgen volgens het eerder beschreven schema.

Na de eerste infusie (week 24) zal de dosis prednison worden verlaagd volgens hetzelfde schema dat eerder is beschreven in de beginfase van de studie.

De schematherapie die in de verlengingsfase wordt voorgesteld, is bedoeld voor:

• (GROEP A) Om de responstijd op Infliximab te evalueren bij responders met betrekking tot de actieve behandelingsgroep in fase 1.
• (GROEP B). Om patiënten die met een placebo zijn behandeld op te nemen in de behandeling en die werkzaamheid hebben aangetoond (in het geval van gunstige resultaten in de tussentijdse analyse)
• (GROEP C). Onderhoudsbehandeling aanbieden aan patiënten die tijdens fase 1 een volledige respons vertoonden en deze behandeling gepaard gaat met een significant aflopende dosis corticosteroïden of een onderhoudsrespons.
• (GROEP D). Stopzetting van de behandeling bij patiënten die tijdens fase 1 een actieve behandeling hebben gekregen en op geen enkel moment hebben gereageerd.

Na de eerste infusie (week 24) zal de dosis prednison worden verlaagd volgens hetzelfde schema als beschreven in de klinische fase van het onderzoek.

Duur van de behandeling.

•Studie wordt 24 + 24 weken geadministreerd. Aan het einde van het onderzoek zal de patiënt de behandeling voortzetten met de meeste doeltreffendheid naar de mening van de onderzoeker.

Doelstellingen:

Primair doel: percentage responders (volledige remissie zonder corticosteroïden) na 24 weken.

Secundaire doelstellingen:

• Percentage responders na 48 weken.
• Tijd om te reageren
• Aantal recidieven / recidieven.
• Reactieduur
• Cumulatieve dosis en bijwerkingen van steroïden na 24 en 48 weken.
• Aantal patiënten dat opnieuw moet worden behandeld met infliximab.
• Bijwerkingen van Infliximab bij deze patiëntenpopulatie.
• Serum cytokine-analyse

I) KLINISCHE BEOORDELING:

Evaluaties zullen worden uitgevoerd bij de screening, baseline, elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling en daarna maandelijks.

Bij elk bezoek worden de volgende gegevens geregistreerd:

• Een gestructureerde vragenlijst over symptomen van PMR.
• Globale evaluatie van ziekteactiviteit door patiënten en artsen (visuele analoge schaal, 0-100).
• Globale evaluatie van pijn door de patiënten (visuele analoge schaal, 0-100).
• Acute fase-reactanten: ESR (Westergren) en CRP (nefelometrie).
• Volledig aantal bloedcellen, glucose (geglycosyleerd hemoglobine in geval van diabetes), bloedureum en creatinine, leverenzymen en albumine.
• Steroïde dosering. Cumulatieve dosis steroïden tijdens de onderzoeksperiode.
• Aanwezigheid van terugval
• Bijwerkingen, met speciale nadruk op infecties en bijwerkingen van corticosteroïden.

Alle patiënten zullen een PPD-test ondergaan en er zullen röntgenfoto's van de borst worden gemaakt tijdens de screening volgens de huidige aanbevelingen voor anti-TNF-therapie (50-52). Patiënten met een positieve PPD-test (induratie ≥ 5 mm) of met thoraxfoto's die laesies vertonen die passen bij een latente tuberculose-infectie, zullen een profylactische behandeling krijgen met isoniazide, 300 mg per dag gedurende 9 maanden (in geval van isoniazide-toxiciteit: rifamycine, 600 mg/dag gedurende vier maanden).

Bovendien zullen de patiënten worden geïnstrueerd over de mogelijke ontwikkeling van infecties en andere bijwerkingen en nieuwe manifestaties van GCA, die onmiddellijk aan de behandelend arts moeten worden gemeld.

II) SERUMCYTOKINE-ONDERZOEK Tijdens de onderzoeksperiode en na geïnformeerde toestemming, wordt de patiënten gevraagd om een ​​serummonster (ongeveer 200 ml) te verstrekken op 7 verschillende tijdstippen (week 0 of voorbehandeling, en weken 2, 6, 24, 26). , 30 en 48). Het bloed zal op hetzelfde moment worden verkregen als de geplande venapunctie voor routinetests.

De analyse zal worden uitgevoerd met behulp van een Cytometric Bead Array (CBA) methodologie. De onderzoekers zullen het CBA Flex Set-systeem (Becton Dickinson) gebruiken dat de volgende cytokines bevat: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN-gamma. Na verwerving van monstergegevens met behulp van de FACSCalibur flowcytometer (Becton Dickinson), worden de monsterresultaten gegenereerd in grafische en tabelvorm met behulp van de CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Groep I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v.m. in week 0, 2, 6, 14 en 22.

Groep II:

Infliximab Placebo i.v. week 0, 2, 6, 14 en 22.

Verlengingsfase (week 24-48):

1. Responders in week 24: stopzetting van de behandeling (GROEP A).

2. No-responders in week 24:

   • Placebogroep: infliximab (5 mg/kg) in week 24, 26, 30, 36 en 42 (GROEP B).
   • Infliximab-groep:
   • Patiënten die tijdens fase 1 vóór week 24 geen respons meer vertoonden, zullen infliximab (5 mg/kg) krijgen in week 30, 36 en 42 (GROEP C).
   • Patiënten die tijdens fase 1 nooit aan de responscriteria hebben voldaan: krijgen geen behandeling in de verlengingsfase. (GROEP D)