Une étude de l'E7050 en association avec l'E7080 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées (augmentation de la dose) et chez des participants atteints de glioblastome récurrent ou de mélanome de stade III ou IV non résécable après un traitement systémique antérieur (cohorte d'expansion et phase 2)

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Phase 1b : Tumeurs solides avancées ou métastatiques non résécables.

2. Cohorte d'expansion de Phase 1b et Phase 2 : Diagnostic histologique confirmé de glioblastome (cohorte d'expansion et Cohorte 1) ou de mélanome (cohorte d'expansion et Cohorte 2).

   Participants au glioblastome de la cohorte d'expansion de la phase 1b, cohorte 1 de la phase 2 :

3. Aucune preuve d'hémorragie active du système nerveux central (SNC) sur les scanners de base autres que chez les participants atteints de glioblastome récurrent qui sont stables de grade 1.
4. Participants ayant une première ou une deuxième récidive documentée par imagerie par résonance magnétique (IRM), suite à une prise en charge primaire avec résection chirurgicale ou biopsie, radiothérapie et jusqu'à deux traitements systémiques antérieurs.
5. Si les participants prennent des corticostéroïdes, ils doivent recevoir une dose stable pendant 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude.

6. Maladie mesurable définie comme des lésions bidimensionnelles rehaussant le contraste avec des marges clairement définies par tomodensitométrie (TDM) ou IRM, d'un diamètre minimal de 1 cm, et visibles sur deux coupes axiales qui sont de préférence distantes d'au plus 5 millimètres (mm) avec 0 mm sauter.

   Participants au mélanome de la cohorte d'expansion de la phase 1b, cohorte 2 de la phase 2 :

7. Preuve radiographique / photographique de la progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) (annexe 3) après pas plus de deux régimes systémiques antérieurs pour une maladie de stade III ou de stade IV non résécable.
8. Mélanome non résécable de stade III ou IV de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC).

9. Maladie mesurable répondant aux critères suivants :

   1. Au moins une lésion supérieure ou égale à 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou supérieure ou égale à 1,5 centimètre (cm) dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 par TDM/IRM ou photographie. S'il n'y a qu'une seule lésion cible et qu'il s'agit d'un ganglion non lymphatique, son diamètre le plus long doit être supérieur ou égal à 1,5 cm.
   2. Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible.

   Tous les participants:

10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA inférieure ou égale à 150/90 millimètre de mercure (mmHg) lors du dépistage et aucun changement de médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant la visite de dépistage.
12. Fonction rénale adéquate attestée par une créatinine sérique inférieure ou égale à 2,0 milligrammes par décilitre (mg/dL) ou une clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 40 millilitres par minute (mL/min) selon la formule de Cockcroft et Gault (voir annexe 5 ).

13. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

    • Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1500/mm3 (supérieur ou égal à 1,5 x 10^3/uL) ;
    • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3 (supérieures ou égales à 100 x 10^9/L) ;
    • Hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dL. 14. Fonction de coagulation sanguine adéquate, comme en témoigne un rapport international normalisé (INR) inférieur ou égal à 1,5.

14. Fonction hépatique adéquate :

    • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert ;
    • ALP, ALT et AST inférieurs ou égaux à 3 x LSN (inférieurs ou égaux à 5 x LSN si le participant a des métastases hépatiques).
15. Hommes ou femmes âgés d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé.
16. Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG] lors de la visite de dépistage et de référence (une évaluation de référence distincte n'est pas requise si un test de dépistage négatif test de grossesse a été obtenu dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude). Les femmes en âge de procréer, si elles ne pratiquent pas l'abstinence totale ou si elles ont un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée, doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces : par exemple, 1) un dispositif intra-utérin (DIU) ou un système intra-utérin (SIU) ; 2) une méthode barrière type préservatif ou cupule occlusive (diaphragme ou cape cervicale) + spermicide (mousse, gel, crème…) ; 3) contraceptifs hormonaux oraux, injectés ou implantés pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. L'utilisation d'une méthode à double barrière (c'est-à-dire l'utilisation simultanée d'un préservatif + cupule occlusive [diaphragme ou cape cervicale] + spermicide [mousse, gel, crème, etc.]) est acceptée comme deux méthodes très efficaces de la contraception. Les seules participantes qui seront exemptées de cette exigence sont les femmes ménopausées (définies comme les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié, sans autre cause primaire connue ou suspectée) ou les participantes qui ont été stérilisées chirurgicalement ou qui sont par ailleurs stériles (c.-à-d., ligature tubaire bilatérale avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale avec intervention chirurgicale au moins 1 mois avant l'administration). Toutes les femmes en âge de procréer et qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
17. Les participants masculins partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser un préservatif + spermicide et leurs partenaires féminines, si elles sont en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception très efficace (voir les méthodes décrites dans le critère d'inclusion n ° 18) en commençant au moins 1 cycle menstruel avant le début du médicament à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins que les participants masculins soient totalement abstinents sexuellement ou aient subi une vasectomie réussie avec azoospermie confirmée ou à moins que les partenaires féminins aient été stérilisés chirurgicalement ou sont par ailleurs prouvés stériles (voir Critère d'inclusion n°16).
18. Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.

Critère d'exclusion:

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

1. Escalade de dose de phase 1b : les participants qui ont arrêté un inhibiteur antérieur de la TK (y compris le VEGFR et la thérapie ciblée sur les récepteurs c-Met) en raison d'une toxicité ne seront pas éligibles.
2. Participants à l'escalade de dose de la phase 1b (portion 3 + 3) atteints de tumeurs primaires du SNC
3. Les participants à l'escalade de dose de la phase 1b, les participants au mélanome dans la cohorte d'expansion et la cohorte 2 de la phase 2 : les participants présentant des métastases non traitées ou instables au niveau du système nerveux central (SNC) sont exclus. les participants qui ont terminé le traitement local et qui ont arrêté l'utilisation de stéroïdes pour cette indication au moins 4 semaines avant le début du traitement et qui sont restés asymptomatiques pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement sont éligibles.
4. Phase 2 : Exposition antérieure à un traitement ciblé sur le VEGF ou à un traitement ciblé sur c-Met ou sur le facteur de croissance des hépatocytes (HGF).

5. Phase 2 : malignité active (sauf glioblastome (cohorte 1) ou mélanome non résécable de stade III ou IV (cohorte 2) ; ou mélanome in situ, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus) dans la 24 derniers mois.

   Participants au glioblastome de la cohorte d'expansion de la phase 1b et cohorte 1 de la phase 2 :

6. Plus de deux récidives de glioblastome.
7. Traitement antérieur par bevacizumab.
8. Résection chirurgicale de la tumeur cérébrale dans les 4 semaines ou biopsie stéréotaxique antérieure dans les 2 semaines suivant la visite de dépistage.
9. Radiothérapie antérieure dans les 12 semaines, à moins qu'il y ait une nouvelle zone de rehaussement compatible avec une tumeur récurrente en dehors du champ de rayonnement (au-delà de la région de dose élevée ou de la ligne d'isodose de 80 %), ou s'il existe une tumeur viable non équivoque prouvée par biopsie lors de l'échantillonnage histopathologique (par exemple, zones tumorales "solides" (c'est-à-dire plus de 70 % de noyaux de cellules tumorales dans certaines zones), augmentation élevée ou progressive de l'indice de prolifération MIB-1 par rapport à une biopsie antérieure, ou preuve d'une progression histologique ou d'une anaplasie accrue dans la tumeur).

10. Participants ayant reçu des agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone ou oxcarbazépine).

    Participants de la cohorte d'expansion de la phase 1b atteints de mélanome et de la cohorte 2 de la phase 2 :

11. Plus de deux régimes systémiques antérieurs pour une maladie de stade III ou de stade IV non résécable.

    Tous les participants

12. Exposition antérieure au E7050 ou au lenvatinib.
13. Mélanome d'origine intraoculaire.
14. les participants qui ont reçu un traitement anticancéreux dans les 21 jours (6 semaines pour les nitrosureas Cohorte 1) ou tout agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis de toute toxicité aiguë liée à un traitement anticancéreux antérieur.
15. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
16. Les participants ayant une protéinurie supérieure à 1+ lors de l'analyse d'urine subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants dont les protéines urinaires sont supérieures ou égales à 1 g/24 heures ne seront pas éligibles.
17. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du E7050 ou du lenvatinib.
18. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical.
19. Allongement de l'intervalle QTc à plus de 480 msec.
20. Trouble hémorragique ou trouble thrombotique nécessitant un traitement anticoagulant, tel que la warfarine, ou des agents similaires nécessitant une surveillance thérapeutique de l'INR (le traitement par héparine de bas poids moléculaire [HBPM] est autorisé).
21. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
22. Infection active (toute infection nécessitant des antibiotiques).
23. Intolérance connue ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude (ou à l'un des excipients).
24. Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à un essai clinique.
25. Les femmes enceintes ou qui allaitent.