Eine Studie zu E7050 in Kombination mit E7080 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Dosiseskalation) und bei Teilnehmern mit rezidivierendem Glioblastom oder nicht resezierbarem Melanom im Stadium III oder Stadium IV nach vorheriger systemischer Therapie (Erweiterungskohorte und Phase 2)

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Phase 1b: Nicht resezierbarer fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor.

2. Phase-1b-Erweiterungskohorte und Phase 2: Histologische bestätigte Diagnose von Glioblastom (Erweiterungskohorte und Kohorte 1) oder Melanom (Erweiterungskohorte und Kohorte 2).

   Glioblastom-Teilnehmer der Phase-1b-Erweiterungskohorte, Phase-2-Kohorte 1:

3. Kein Hinweis auf eine aktive Blutung des Zentralnervensystems (ZNS) bei Ausgangsscans, außer bei den Teilnehmern mit rezidivierendem Glioblastom, die stabil Grad 1 sind.
4. Teilnehmer mit erstem oder zweitem Rezidiv, dokumentiert durch Magnetresonanztomographie (MRT), nach primärer Behandlung mit chirurgischer Resektion oder Biopsie, Strahlentherapie und bis zu zwei vorherigen systemischen Behandlungen.
5. Wenn die Teilnehmer Kortikosteroide einnehmen, müssen sie 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine stabile Dosis einnehmen.

6. Messbare Krankheit, definiert als zweidimensionale kontrastverstärkende Läsionen mit klar definierten Rändern durch Computertomographie (CT) oder MRI-Scan, mit einem minimalen Durchmesser von 1 cm und sichtbar auf zwei axialen Schnitten, die vorzugsweise höchstens 5 Millimeter (mm) voneinander entfernt sind und 0 mm betragen überspringen.

   Melanom-Teilnehmer der Phase-1b-Erweiterungskohorte, Phase-2-Kohorte 2:

7. Röntgen-/fotografischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (Anhang 3) nach nicht mehr als zwei vorangegangenen systemischen Therapien bei inoperabler Erkrankung im Stadium III oder IV.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder Stadium IV.

9. Messbare Erkrankung, die folgende Kriterien erfüllt:

   1. Mindestens eine Läsion von größer oder gleich 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder größer als oder gleich 1,5 Zentimeter (cm) im Kurzachsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST seriell messbar ist 1.1 mittels CT/MRT oder Fotografie. Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm haben.
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenzablation unterzogen wurden, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.

   Alle Teilnehmer:

10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
11. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP kleiner oder gleich 150/90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor dem Screening-Besuch.
12. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 2,0 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) oder berechnete Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 Milliliter pro Minute (ml/min) gemäß der Formel von Cockcroft und Gault (siehe Anhang 5 ).

13. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1500/mm3 (größer als oder gleich 1,5 x 10^3/uL);
    • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm3 (größer als oder gleich 100 x 10^9/L);
    • Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dL. 14. Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch ein International Normalized Ratio (INR) von weniger als oder gleich 1,5.

14. Ausreichende Leberfunktion:

    • Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms;
    • ALP, ALT und AST kleiner oder gleich 3 x ULN (kleiner oder gleich 5 x ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat).
15. Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
16. Alle Frauen müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/L oder äquivalente Einheiten von Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG] beim Screening und Baseline-Besuch (eine separate Baseline-Beurteilung ist nicht erforderlich, wenn das Screening negativ ist Schwangerschaftstest wurde innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt). Frauen im gebärfähigen Alter müssen, wenn sie keine vollständige Abstinenz praktizieren oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben, zustimmen, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden: z. B. 1) ein Intrauterinpessar (IUP) oder ein Intrauterinsystem (IUS); 2) eine Barrieremethode wie ein Kondom oder eine Okklusivschale (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) + Spermizid (Schaum, Gel, Creme usw.); 3) orale, injizierte oder implantierte hormonelle Kontrazeptiva während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Die Anwendung einer Doppelbarrieremethode (d. h. die gleichzeitige Anwendung eines Kondoms + Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen] + Spermizid [Schaum, Gel, Creme usw.]) wird als zwei hochwirksame Methoden akzeptiert Empfängnisverhütung. Die einzigen Teilnehmer, die von dieser Anforderung ausgenommen sind, sind postmenopausale Frauen (definiert als Frauen, die mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate in der entsprechenden Altersgruppe ohne andere bekannte oder vermutete primäre Ursache amenorrhoisch waren) oder Teilnehmer, die chirurgisch sterilisiert wurden oder die ansonsten nachweislich steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung, totale Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung). Alle gebärfähigen Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Anwendung eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und 30 Tage danach weiter anwenden Absetzen des Studienmedikaments.
17. Männliche Teilnehmer, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen ein Kondom + Spermizid verwenden, und ihre weiblichen Partner, sofern sie im gebärfähigen Alter sind, müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Methoden, die in Einschlusskriterium Nr. 18 beschrieben sind), beginnend mit mindestens 1 Menstruationszyklus vor Beginn des Studienmedikaments, während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, die männlichen Teilnehmer sind sexuell völlig abstinent oder haben sich einer erfolgreichen Vasektomie mit bestätigter Azoospermie unterzogen oder es sei denn, die Partnerinnen wurden chirurgisch sterilisiert oder anderweitig nachweislich steril sind (siehe Einschlusskriterium Nr. 16).
18. Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

1. Phase-1b-Dosiseskalation: Teilnehmer, die frühere TK-Inhibitoren (einschließlich VEGFR- und c-Met-Rezeptor-gerichteter Therapie) aufgrund von Toxizität abgesetzt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Teilnehmer der Phase-1b-Dosiseskalation (3+3-Portion) mit primären ZNS-Tumoren
3. Teilnehmer der Phase-1b-Dosiseskalation, Melanom-Teilnehmer in der Expansionskohorte und Phase-2-Kohorte 2: Teilnehmer mit unbehandelten oder instabilen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) sind ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die die lokale Therapie abgeschlossen haben und die Anwendung von Steroiden für diese Indikation mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eingestellt haben und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung asymptomatisch geblieben sind.
4. Phase 2: Vorherige Exposition gegenüber einer zielgerichteten VEGF-Behandlung oder einer zielgerichteten Behandlung mit c-Met oder Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF).

5. Phase 2: Aktive Malignität (außer Glioblastom (Kohorte 1) oder nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV (Kohorte 2); oder Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses) innerhalb des vergangenen 24 Monate.

   Glioblastom-Teilnehmer der Phase-1b-Erweiterungskohorte und Phase-2-Kohorte 1:

6. Mehr als zwei Rezidive von Glioblastomen.
7. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab.
8. Chirurgische Resektion des Hirntumors innerhalb von 4 Wochen oder vorherige stereotaktische Biopsie innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch.
9. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen, es sei denn, es gibt einen neuen Bereich der Verstärkung, der mit einem rezidivierenden Tumor außerhalb des Bestrahlungsfelds übereinstimmt (jenseits des Hochdosisbereichs oder der 80-%-Isodosenlinie), oder es gibt einen durch Biopsie nachgewiesenen eindeutig lebensfähigen Tumor bei histopathologischen Proben (z. B. "solide" Tumorareale (d. h. mehr als 70 % Tumorzellkerne in Bereichen), hoher oder fortschreitender Anstieg des MIB-1-Proliferationsindex im Vergleich zu einer vorherigen Biopsie oder Hinweise auf histologische Progression oder verstärkte Anaplasie im Tumor).

10. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments enzyminduzierende Antiepileptika erhalten haben (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Oxcarbazepin).

    Teilnehmer der Phase-1b-Erweiterungskohorte mit Melanom und Phase-2-Kohorte 2:

11. Mehr als zwei vorangegangene systemische Therapien für eine inoperable Erkrankung im Stadium III oder Stadium IV.

    Alle Teilnehmer

12. Vorherige Exposition gegenüber E7050 oder Lenvatinib.
13. Melanom intraokularen Ursprungs.
14. Teilnehmer, die innerhalb von 21 Tagen (6 Wochen für Nitroharnstoffe, Kohorte 1) eine Krebsbehandlung oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Prüfwirkstoff erhalten haben oder die sich nicht von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung erholt haben.
15. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Teilnehmer mit mehr als 1+ Proteinurie bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit einem Proteingehalt im Urin von mindestens 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
17. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder andere Erkrankungen, die die Resorption von E7050 oder Lenvatinib beeinträchtigen könnten.
18. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine ärztliche Behandlung erfordern.
19. Verlängerung des QTc-Intervalls auf mehr als 480 ms.
20. Blutgerinnungsstörung oder thrombotische Störung, die eine Therapie mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnlichen Mitteln erfordert, die eine therapeutische INR-Überwachung erfordern (eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin [LMWH] ist zulässig).
21. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Aktive Infektion (jede Infektion, die Antibiotika erfordert).
23. Bekannte Unverträglichkeit oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (oder einem der Hilfsstoffe).
24. Jeder medizinische oder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen würde.
25. Frauen, die schwanger sind oder stillen.