Tutkimus E7050:stä yhdessä E7080:n kanssa potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet (annoksen eskaloituminen) ja osallistujille, joilla on uusiutuva glioblastooma tai leikkaukseen kelpaamaton vaiheen III tai IV melanooma aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen (laajennuskohortti ja vaihe 2)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit päästäkseen mukaan tähän tutkimukseen:

1. Vaihe 1b: Leikkauskelvottomat pitkälle edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet.

2. Vaiheen 1b laajennuskohortti ja vaihe 2: Histologisesti vahvistettu diagnoosi glioblastoomasta (laajenemiskohortti ja kohortti 1) tai melanoomasta (laajentumiskohortti ja kohortti 2).

   Vaiheen 1b laajennuskohortin glioblastooma osallistujat, vaiheen 2 kohortti 1:

3. Ei näyttöä aktiivisesta keskushermoston verenvuodosta lähtötilanteen skannauksissa, paitsi niillä osallistujilla, joilla on uusiutuva glioblastooma ja jotka ovat vakaita 1.
4. Osallistujat, joiden ensimmäinen tai toinen uusiutuminen on dokumentoitu magneettikuvauksella (MRI), ensisijaisen hoidon jälkeen kirurgisella resektiolla tai biopsialla, sädehoidolla ja enintään kahdella aikaisemmalla systeemisellä hoidolla.
5. Jos osallistujat käyttävät kortikosteroideja, heidän on oltava vakaalla annoksella 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

6. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään kaksiulotteisesti kontrastia lisääviksi vaurioiksi, joissa on selvästi määritellyt marginaalit tietokonetomografialla (CT) tai MRI-skannauksella ja joiden vähimmäishalkaisija on 1 cm ja jotka näkyvät kahdessa aksiaalisessa viipaleessa, jotka ovat mieluiten enintään 5 mm:n (mm) etäisyydellä toisistaan ​​0 mm:n etäisyydellä. ohita.

   Vaiheen 1b laajennuskohortti melanooman osallistujat, vaiheen 2 kohortti 2:

7. Radiografiset/valokuvalliset todisteet sairauden etenemisestä kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST 1.1) (liite 3) mukaisesti sen jälkeen, kun on suoritettu enintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV taudin hoitoon.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC), ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanooma.

9. Mitattavissa oleva sairaus, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Vähintään yksi leesio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 cm pisimmässä halkaisijassa muussa kuin imusolmukkeessa tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 senttimetriä (cm) lyhyen akselin halkaisijassa imusolmukkeessa, joka on sarjallisesti mitattavissa RECISTin mukaan 1.1 käyttämällä CT/MRI:tä tai valokuvausta. Jos kohdeleesioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pisimmän halkaisijan tulee olla suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm.
   2. Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa tai paikallista alueellista hoitoa, kuten radiotaajuusablaatiota, on osoitettava etenevää sairautta RECIST 1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona.

   Kaikki osallistujat:

10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
11. Riittävästi hallittu verenpaine (BP) verenpainetta alentavilla lääkkeillä tai ilman, määriteltynä verenpaineeksi, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 150/90 elohopeamillimetriä (mmHg) seulonnassa ja ei muutosta verenpainelääkkeissä viikon aikana ennen seulontakäyntiä.
12. Riittävä munuaisten toiminta, josta on osoituksena seerumin kreatiniinipitoisuus enintään 2,0 milligrammaa desilitrassa (mg/dl) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 40 millilitraa minuutissa (ml/min) Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan (katso liite 5 ).

13. Riittävä luuytimen toiminta:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10^3/uL);
    • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 100 x 10^9/l);
    • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl. 14. Riittävä veren hyytymistoiminto, jonka osoittaa kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5.

14. Riittävä maksan toiminta:

    • Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymän konjugoimaton hyperbilirubinemia;
    • ALP, ALT ja AST pienempi tai yhtä suuri kuin 3 x ULN (pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN, jos osallistujalla on maksametastaaseja).
15. Miesten tai naisten ikä on vähintään 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
16. Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [B-hCG] seulonta- ja lähtötilanteen käynnillä (erillistä lähtötilanteen arviointia ei vaadita, jos seulontatulos on negatiivinen). raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he eivät harjoita täydellistä raittiutta tai heillä on vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia: esim. 1) kohdunsisäinen väline (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS); 2) suojamenetelmä, kuten kondomi tai okklusiivinen kuppi (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkit) + siittiöiden torjunta-aine (vaahto, geeli, voide jne.); 3) suun kautta otettavat, injektoidut tai implantoidut hormonaaliset ehkäisyvalmisteet koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Kaksoisestemenetelmän käyttö (eli kondomin + okklusiivisen kupin [kalvon tai kohdunkaulan/holvikorkin] + siittiöiden torjunta-aineen [vaahto, geeli, voide jne.] käyttö samanaikaisesti) hyväksytään kahdeksi erittäin tehokkaaksi menetelmäksi ehkäisy. Ainoat osallistujat, jotka vapautetaan tästä vaatimuksesta, ovat postmenopausaaliset naiset (määritelty naisiksi, joilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta peräkkäin, sopivassa ikäryhmässä, ilman muuta tunnettua tai epäiltyä ensisijaista syytä) tai osallistujat, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka on muutoin todistettu steriileiksi (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus vähintään 1 kuukausi ennen annostelua). Kaikkien lisääntymiskykyisten naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt saada vakaa annos samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vähintään 4 viikkoa ennen annostelua, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää sen jälkeen. tutkimuksen lääkkeen lopettamisesta.
17. Miesosallistujien, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppaneita, on käytettävä kondomia + siittiöiden torjunta-ainetta, ja heidän naispuolisten kumppanien, jos he ovat hedelmällisessä iässä, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso menetelmät, jotka on kuvattu sisällyttämiskriteerissä 18) vähintään 1 kuukautiskierron jälkeen. ennen tutkimuslääkkeen aloittamista koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, elleivät miespuoliset osallistujat ole seksuaalisesti täysin pidättyväisiä tai heille on tehty onnistunut vasektomia vahvistetulla atsoospermialla tai elleivät naispuoliset osapuolet ole steriloitu kirurgisesti tai ne on muuten todistettu steriileiksi (katso sisällyttämiskriteeri nro 16).
18. Vapaaehtoinen suostumus kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antamisesta ja halukkuudesta ja kyvystä noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

1. Vaihe 1b Annoksen nostaminen: Osallistujat, jotka keskeyttivät aiemman TK-estäjän (mukaan lukien VEGFR- ja c-Met-reseptoriin kohdistettu hoito) toksisuuden vuoksi, eivät ole tukikelpoisia.
2. Vaiheen 1b annoksen korotus (3+3 annosta) osallistujat, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia
3. Vaiheen 1b annoksen eskalaatioon osallistujat, melanooman osallistujat laajennuskohortissa ja vaiheen 2 kohortti 2: Osallistujat, joilla on hoitamattomia tai epästabiileja etäpesäkkeitä keskushermostoon (CNS), suljetaan pois. Osallistujat, jotka ovat suorittaneet paikallishoidon ja lopettaneet steroidien käytön tähän indikaatioon vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista ja ovat olleet oireettomia vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, ovat kelvollisia.
4. Vaihe 2: Aiempi altistuminen VEGF-kohdennettulle hoidolle tai c-Met- tai hepatosyyttikasvutekijä (HGF) -kohdistuneelle hoidolle.

5. Vaihe 2: Aktiivinen pahanlaatuisuus (paitsi glioblastooma (kohortti 1) tai ei-leikkausvaiheen III tai IV melanooma (kohortti 2); tai melanooma in situ, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ) viimeiset 24 kuukautta.

   Vaiheen 1b laajennuskohortin glioblastooma osallistujat ja vaiheen 2 kohortti 1:

6. Yli kaksi glioblastooman uusiutumista.
7. Aiempi bevasitsumabihoito.
8. Aivokasvaimen kirurginen resektio 4 viikon sisällä tai aiempi stereotaktinen biopsia 2 viikon sisällä seulontakäynnistä.
9. Aiempaa sädehoitoa 12 viikon sisällä, ellei säteilykentän ulkopuolella ole uutta, toistuvan kasvaimen parannusaluetta (suuren annoksen alueen tai 80 % isodoosilinjan ulkopuolella), tai jos histopatologisessa näytteenotossa on biopsialla todistettu yksiselitteinen elinkelpoinen kasvain (esim. "kiinteät" kasvainalueet (esim. yli 70 % kasvainsolujen ytimiä alueilla), korkea tai progressiivinen MIB-1-proliferaatioindeksin nousu verrattuna aikaisempaan biopsiaan tai näyttöä kasvaimen histologisesta etenemisestä tai lisääntyneestä anaplasiasta).

10. Osallistujat, jotka ovat saaneet entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni tai okskarbatsepiini).

    Vaiheen 1b laajennuskohortin osallistujat, joilla on melanooma, ja vaiheen 2 kohortti 2:

11. Enemmän kuin kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV taudin hoitoon.

    Kaikki osallistujat

12. Aiempi altistus E7050:lle tai lenvatinibille.
13. Silmänsisäistä alkuperää oleva melanooma.
14. osallistujat, jotka ovat saaneet mitä tahansa syöpähoitoa 21 päivän sisällä (6 viikkoa nitrosureoilla, kohortti 1) tai mitä tahansa tutkittavaa ainetta 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai jotka eivät ole toipuneet mistään aikaisempaan syöpähoitoon liittyvästä akuutista toksisuudesta.
15. Suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
16. Osallistujille, joilla on enemmän kuin 1+ proteinuria virtsaanalyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Osallistujat, joiden virtsan proteiinia on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 g/24 tuntia, eivät kelpaa.
17. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä, maha-suolikanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa E7050:n tai lenvatinibin imeytymiseen.
18. Merkittävä sydämen ja verisuonten vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai lääketieteellistä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö.
19. QTc-ajan pidentyminen yli 480 ms.
20. Verenvuotohäiriö tai tromboottinen häiriö, joka vaatii antikoagulanttihoitoa, kuten varfariinia tai vastaavia aineita, jotka vaativat terapeuttista INR-seurantaa (hoito matalan molekyylipainon hepariinilla [LMWH] on sallittu).
21. Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
22. Aktiivinen infektio (kaikki antibiootteja vaativat infektiot).
23. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle (tai jollekin apuaineista).
24. Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu tila, joka tutkijan mielestä estäisi osallistumisen kliiniseen tutkimukseen.
25. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.