En studie av E7050 i kombinasjon med E7080 hos deltakere med avanserte solide svulster (doseeskalering) og hos deltakere med tilbakevendende glioblastom eller uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom etter tidligere systemisk terapi (ekspansjonskohort og fase 2)

Inklusjonskriterier:

Deltakerne må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i denne studien:

1. Fase 1b: Ikke-opererbare avanserte eller metastatiske solide svulster.

2. Fase 1b ekspansjonskohort og fase 2: Histologisk bekreftet diagnose av glioblastom (ekspansjonskohort og kohort 1) eller melanom (ekspansjonskohort og kohort 2).

   Deltakere i fase 1b ekspansjonskohort glioblastom, fase 2 kohort 1:

3. Ingen bevis for blødning i det aktive sentralnervesystemet (CNS) på baseline-skanninger annet enn hos de deltakerne med tilbakevendende glioblastom som er stabile grad 1.
4. Deltakere som har første eller andre tilbakefall dokumentert ved magnetisk resonanstomografi (MRI), etter primærbehandling med kirurgisk reseksjon eller biopsi, strålebehandling og opptil to tidligere systemiske behandlinger.
5. Hvis deltakerne bruker kortikosteroider, må de ha en stabil dose i 1 uke før første dose av studiemedikamentet.

6. Målbar sykdom definert som todimensjonalt kontrastforsterkende lesjoner med klart definerte marginer ved datastyrt tomografi (CT) eller MR-skanning, med en minimal diameter på 1 cm, og synlig på to aksiale skiver som fortrinnsvis er høyst 5 millimeter (mm) fra hverandre med 0 mm hoppe over.

   Deltakere i fase 1b ekspansjonskohort melanom, fase 2 kohort 2:

7. Radiografisk/fotografisk bevis på sykdomsprogresjon i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) (vedlegg 3) etter ikke mer enn to tidligere systemiske regimer for ikke-opererbar sykdom i stadium III eller stadium IV.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.

9. Målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

   1. Minst én lesjon på større enn eller lik 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller større enn eller lik 1,5 centimeter (cm) i den korte aksediameteren for en lymfeknute som er seriell målbar i henhold til RECIST 1.1 ved hjelp av CT/MR eller fotografering. Hvis det bare er én mållesjon og det er en ikke-lymfeknute, bør den ha en lengste diameter på større enn eller lik 1,5 cm.
   2. Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon.

   Alle deltakere:

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
11. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP mindre enn eller lik 150/90 millimeter kvikksølv (mmHg) ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før screeningbesøket.
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon som påvist av serumkreatinin mindre enn eller lik 2,0 milligram per desiliter (mg/dL) eller beregnet kreatininclearance større enn eller lik 40 milliliter per minutt (mL/min) i henhold til Cockcroft og Gault-formelen (se vedlegg 5 ).

13. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

    • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mm3 (større enn eller lik 1,5 x 10^3/uL);
    • Blodplater større enn eller lik 100 000/mm3 (større enn eller lik 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL. 14.Aadekvat blodkoagulasjonsfunksjon, som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) mindre enn eller lik 1,5.

14. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    • Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom;
    • ALP, ALT og AST mindre enn eller lik 3 x ULN (mindre enn eller lik 5 x ULN hvis deltaker har levermetastaser).
15. Menn eller kvinner er over eller lik 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
16. Alle kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av beta-humant koriongonadotropin [B-hCG] ved screening og baseline-besøk (en egen baseline-vurdering er ikke nødvendig hvis en negativ screening graviditetstest ble tatt innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet). Kvinner i fertil alder, hvis de ikke praktiserer total avholdenhet eller har en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi, må godta å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder: f.eks. 1) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); 2) en barrieremetode som kondom eller okklusiv kopp (membran eller cervical/hvelvhetter) + spermicid (skum, gel, krem, etc.); 3) orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmidler gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Bruk av en dobbelbarrieremetode (dvs. samtidig bruk av kondom + okklusiv kopp [diafragma eller cervical/hvelvhetter] + spermicid [skum, gel, krem, etc.]) er akseptert som to svært effektive metoder for prevensjon. De eneste deltakerne som vil bli unntatt fra dette kravet er postmenopausale kvinner (definert som kvinner som har vært amenorrheic i minst 12 påfølgende måneder, i passende aldersgruppe, uten annen kjent eller mistenkt primær årsak) eller deltakere som har blitt sterilisert kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med kirurgi minst 1 måned før dosering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi med kirurgi minst 1 måned før dosering). Alle kvinner som har reproduksjonspotensial og som bruker hormonelle prevensjonsmidler, må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke det samme prevensjonsmidlet under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedisin.
17. Mannlige deltakere som er partnere til kvinner i fertil alder må bruke kondom + sæddrepende middel, og deres kvinnelige partnere, hvis de er i fertil alder, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (se metodene beskrevet i inklusjonskriterium #18) som starter minst 1 menstruasjonssyklus før oppstart av studiemedikamentet, gjennom hele studieperioden, og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, med mindre de mannlige deltakerne er fullstendig avholdende seksuelt eller har gjennomgått en vellykket vasektomi med bekreftet azoospermi eller med mindre de kvinnelige partnerne har blitt sterilisert kirurgisk eller på annen måte er bevist sterile (se inklusjonskriterium #16).
18. Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra denne studien:

1. Fase 1b doseeskalering: Deltakere som har avbrutt tidligere TK-hemmer (inkludert VEGFR- og c-Met-reseptormålrettet terapi) på grunn av toksisitet vil ikke være kvalifisert.
2. Fase 1b doseeskalering (3+3 porsjoner) deltakere med primære CNS-svulster
3. Fase 1b Dose Eskaleringsdeltakere, melanomdeltakere i ekspansjonskohort og Fase 2 Kohort 2: Deltakere med ubehandlede eller ustabile metastaser til sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert. deltakere som har fullført lokal terapi og har avbrutt bruken av steroider for denne indikasjonen minst 4 uker før behandlingsstart og har vært asymptomatiske i minst 4 uker før behandlingsstart er kvalifisert.
4. Fase 2: Tidligere eksponering for VEGF-målrettet behandling eller c-Met eller hepatocytt-vekstfaktor (HGF) målrettet behandling.

5. Fase 2: Aktiv malignitet (bortsett fra glioblastom (kohort 1) eller ikke-opererbart stadium III eller stadium IV melanom (kohort 2); eller melanom in situ, basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen) i siste 24 måneder.

   Deltakere i fase 1b ekspansjonskohort glioblastom og fase 2 kohort 1:

6. Mer enn to tilbakefall av glioblastom.
7. Tidligere behandling med bevacizumab.
8. Kirurgisk reseksjon av hjernesvulst innen 4 uker, eller tidligere stereotaktisk biopsi innen 2 uker etter screeningbesøk.
9. Forutgående strålebehandling innen 12 uker med mindre det er et nytt område av forsterkning i samsvar med tilbakevendende svulst utenfor strålefeltet (utover høydoseområdet eller 80 % isodosegrense), eller det er biopsi-bevist utvetydig levedyktig svulst ved histopatologisk prøvetaking (f.eks. "faste" tumorområder (dvs. mer enn 70 % tumorcellekjerner i områder), høy eller progressiv økning i MIB-1-proliferasjonsindeks sammenlignet med tidligere biopsi, eller bevis for histologisk progresjon eller økt anaplasi i svulsten).

10. Deltakere som har fått enzyminduserende antiepileptiske midler innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet (f.eks. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon eller okskarbazepin).

    Fase 1b ekspansjonskohortdeltakere med melanom og fase 2 kohort 2:

11. Mer enn to tidligere systemiske regimer for ikke-opererbar sykdom i stadium III eller stadium IV.

    Alle deltakere

12. Tidligere eksponering for E7050 eller lenvatinib.
13. Melanom av intraokulær opprinnelse.
14. deltakere som har mottatt kreftbehandling innen 21 dager (6 uker for nitrosureas kohort 1) eller et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter akutt toksisitet relatert til tidligere kreftbehandling.
15. Større operasjon innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
16. Deltakere som har mer enn 1+ proteinuri ved urinanalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Deltakere med urinprotein større enn eller lik 1 g/24-timer vil ikke være kvalifisert.
17. Manglende evne til å ta orale medisiner, gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller andre tilstander som kan påvirke absorpsjonen av E7050 eller lenvatinib.
18. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling.
19. Forlengelse av QTc-intervall til mer enn 480 msek.
20. Blødningsforstyrrelse eller trombotisk lidelse som krever antikoagulantbehandling, som warfarin, eller lignende midler som krever terapeutisk INR-overvåking (behandling med lavmolekylært heparin [LMWH] er tillatt).
21. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
22. Aktiv infeksjon (enhver infeksjon som krever antibiotika).
23. Kjent intoleranse eller kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene (eller noen av hjelpestoffene).
24. Enhver medisinsk eller annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil utelukke deltakelse i en klinisk studie.
25. Kvinner som er gravide eller ammer.