Studie E7050 v kombinaci s E7080 u účastníků s pokročilými solidními nádory (eskalace dávky) au účastníků s recidivujícím glioblastomem nebo neresekovatelným melanomem stadia III nebo stadia IV po předchozí systémové terapii (kohorta expanze a fáze 2)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli zahrnuti do této studie:

1. Fáze 1b: Neresekabilní pokročilé nebo metastatické solidní nádory.

2. Fáze 1b expanzní kohorta a Fáze 2: Histologicky potvrzená diagnóza glioblastomu (expanzní kohorta a kohorta 1) nebo melanomu (expanzní kohorta a kohorta 2).

   Účastníci expanzní kohorty glioblastomu fáze 1b, kohorta 1 fáze 2:

3. Žádný důkaz aktivního krvácení do centrálního nervového systému (CNS) na výchozích skenech kromě těch účastníků s recidivujícím glioblastomem, kteří jsou stabilní 1. stupně.
4. Účastníci s první nebo druhou recidivou dokumentovanou zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), po primární léčbě s chirurgickou resekcí nebo biopsií, radioterapií a až dvěma předchozími systémovými léčbami.
5. Pokud účastníci užívají kortikosteroidy, musí být na stabilní dávce po dobu 1 týdne před první dávkou studovaného léku.

6. Měřitelné onemocnění definované jako dvourozměrné léze zvyšující kontrast s jasně definovanými okraji pomocí počítačové tomografie (CT) nebo MRI, s minimálním průměrem 1 cm a viditelné na dvou axiálních řezech, které jsou pokud možno maximálně 5 milimetrů (mm) od sebe s 0 mm přeskočit.

   Účastníci expanzní kohorty fáze 1b s melanomem, kohorta 2 fáze 2:

7. Radiografický/fotografický důkaz progrese onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) (Příloha 3) po nejvýše dvou předchozích systémových režimech pro neresekovatelné onemocnění stadia III nebo stadia IV.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) neresekovatelného melanomu stadia III nebo stadia IV.

9. Měřitelné onemocnění splňující následující kritéria:

   1. Alespoň jedna léze větší nebo rovna 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo větší nebo rovnající se 1,5 cm (cm) v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí CT/MRI nebo fotografie. Pokud existuje pouze jedna cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr větší nebo roven 1,5 cm.
   2. Léze, které prošly externí radioterapií nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční ablace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.

   Všichni účastníci:

10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK nižší nebo rovný 150/90 milimetrů rtuti (mmHg) při screeningu a žádná změna antihypertenziv během 1 týdne před screeningovou návštěvou.
12. Adekvátní renální funkce, o čemž svědčí sérový kreatinin nižší nebo rovný 2,0 miligramům na decilitr (mg/dl) nebo vypočtená clearance kreatininu vyšší než nebo rovna 40 mililitrům za minutu (ml/min) podle Cockcroftova a Gaultova vzorce (viz Příloha 5 ).

13. Přiměřená funkce kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1500/mm3 (vyšší nebo roven 1,5 x 10^3/ul);
    • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm3 (větší nebo rovné 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl. 14. Přiměřená funkce koagulace krve, jak dokazuje mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší nebo rovný 1,5.

14. Přiměřená funkce jater:

    • Bilirubin nižší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu;
    • ALP, ALT a AST menší nebo rovno 3 x ULN (méně nebo rovno 5 x ULN, pokud má účastník jaterní metastázy).
15. Muži nebo ženy jsou v době informovaného souhlasu starší nebo rovnající se 18 letům.
16. Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [B-hCG] při screeningu a základní návštěvě (samostatné základní hodnocení není vyžadováno, pokud je negativní screening těhotenský test byl získán během 72 hodin před první dávkou studovaného léku). Ženy ve fertilním věku, pokud nepraktikují úplnou abstinenci nebo nemají vazektomovaného partnera s potvrzenou azoospermií, musí souhlasit s použitím dvou vysoce účinných metod antikoncepce: např. 1) nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS); 2) bariérová metoda, jako je kondom nebo okluzivní kalíšek (bránice nebo cervikální/klenbové čepice) + spermicid (pěna, gel, krém atd.); 3) perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léčiva. Použití dvoubariérové ​​metody (tj. současné použití kondomu + okluzivního kalíšku [bránice nebo cervikální/klenbové čepice] + spermicidu [pěna, gel, krém atd.]) je akceptováno jako dvě vysoce účinné metody antikoncepce. Jedinými účastníky, kteří budou osvobozeni od tohoto požadavku, jsou ženy po menopauze (definované jako ženy, které mají amenoreu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině, bez jiné známé nebo domnělé primární příčiny) nebo účastnice, které byly chirurgicky sterilizovány nebo kteří jsou jinak prokazatelně sterilní (tj. oboustranná vejcovodová ligace s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Všechny ženy s reprodukčním potenciálem, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dní po jejím podání. vysazení studovaného léku.
17. Mužští účastníci, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat kondom + spermicid a jejich partnerky, pokud jsou v plodném věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz metody popsané v začleňovacím kritériu #18) počínaje alespoň 1 menstruačním cyklem před zahájením studijního léku, po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud mužští účastníci nejsou sexuálně zcela abstinenti nebo neprodělali úspěšnou vazektomii s potvrzenou azoospermií nebo pokud partnerky nebyly chirurgicky sterilizovány nebo jsou jinak prokazatelně sterilní (viz kritérium pro zařazení č. 16).
18. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou z této studie vyloučeni:

1. Fáze 1b Eskalace dávky: Účastníci, kteří vysadili předchozí inhibitor TK (včetně terapie cílené na VEGFR a c-Met receptor) kvůli toxicitě, nebudou způsobilí.
2. Účastníci fáze 1b Eskalace dávky (3+3 porce) s primárními nádory CNS
3. Účastníci fáze 1b stupňování dávky, účastníci melanomu v expanzní kohortě a fáze 2 kohorta 2: Účastníci s neléčenými nebo nestabilními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) jsou vyloučeni. vhodní jsou účastníci, kteří dokončili lokální terapii a přerušili užívání steroidů pro tuto indikaci alespoň 4 týdny před zahájením léčby a zůstali asymptomatičtí alespoň 4 týdny před zahájením léčby.
4. Fáze 2: Předchozí vystavení léčbě cílené na VEGF nebo léčbě cílené na c-Met nebo hepatocytární růstový faktor (HGF).

5. Fáze 2: Aktivní malignita (s výjimkou glioblastomu (Kohorta 1) nebo neresekovatelného melanomu stadia III nebo IV (Kohorta 2); nebo melanomu in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku) uvnitř posledních 24 měsíců.

   Účastníci expanzní kohorty glioblastomu fáze 1b a kohorta 1 fáze 2:

6. Více než dvě recidivy glioblastomu.
7. Předchozí léčba bevacizumabem.
8. Chirurgická resekce mozkového nádoru do 4 týdnů nebo předchozí stereotaktická biopsie do 2 týdnů od screeningové návštěvy.
9. Předchozí radioterapie během 12 týdnů, pokud se neobjeví nová oblast zesílení konzistentní s recidivujícím nádorem mimo radiační pole (mimo oblast vysoké dávky nebo 80% izodózní linii), nebo pokud při histopatologickém odběru není biopsií jednoznačně prokázán životaschopný nádor (např. "pevné" oblasti nádoru (tj. více než 70 % jader nádorových buněk v oblastech), vysoké nebo progresivní zvýšení indexu proliferace MIB-1 ve srovnání s předchozí biopsií nebo důkaz histologické progrese nebo zvýšené anaplazie v nádoru).

10. Účastníci, kteří dostali enzymy indukující antiepileptika během 14 dnů před první dávkou studovaného léku (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon nebo oxkarbazepin).

    Účastníci expanzní kohorty fáze 1b s melanomem a kohorta 2 fáze 2:

11. Více než dva předchozí systémové režimy pro neresekovatelné onemocnění stadia III nebo stadia IV.

    Všichni účastníci

12. Před expozicí E7050 nebo lenvatinibu.
13. Melanom nitroočního původu.
14. účastníci, kteří podstoupili jakoukoli protirakovinnou léčbu během 21 dnů (6 týdnů u nitrosmočovin, kohorta 1) nebo jakoukoli zkoumanou látku během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo kteří se nezotabili z žádné akutní toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou.
15. Velká operace během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
16. Účastníci s proteinurií vyšší než 1+ při analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s proteinem v moči vyšším nebo rovným 1 g/24 hodin nebudou způsobilí.
17. Neschopnost užívat perorální léky, gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci E7050 nebo lenvatinibu.
18. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření.
19. Prodloužení QTc intervalu na více než 480 msec.
20. Porucha krvácení nebo trombotická porucha vyžadující antikoagulační léčbu, jako je warfarin nebo podobné látky vyžadující terapeutické monitorování INR (léčba nízkomolekulárním heparinem [LMWH] je povolena).
21. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
22. Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující antibiotika).
23. Známá intolerance nebo známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků (nebo na kteroukoli pomocnou látku).
24. Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti v klinickém hodnocení.
25. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.