Um estudo de E7050 em combinação com E7080 em participantes com tumores sólidos avançados (escalonamento de dose) e em participantes com glioblastoma recorrente ou melanoma irressecável em estágio III ou estágio IV após terapia sistêmica anterior (coorte de expansão e fase 2)

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Fase 1b: Tumores sólidos avançados ou metastáticos irressecáveis.

2. Coorte de expansão de Fase 1b e Fase 2: diagnóstico histológico confirmado de glioblastoma (coorte de expansão e Coorte 1) ou melanoma (coorte de expansão e Coorte 2).

   Participantes do glioblastoma da coorte de expansão da Fase 1b, Coorte 1 da Fase 2:

3. Nenhuma evidência de hemorragia ativa do sistema nervoso central (SNC) nas varreduras basais, exceto naqueles participantes com glioblastoma recorrente que são Grau 1 estável.
4. Participantes com primeira ou segunda recorrência documentada por ressonância magnética (MRI), após tratamento primário com ressecção cirúrgica ou biópsia, radioterapia e até dois tratamentos sistêmicos anteriores.
5. Se os participantes estiverem tomando corticosteróides, eles devem estar em uma dose estável por 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.

6. Doença mensurável definida como lesões bidimensionais que realçam o contraste com margens claramente definidas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética, com um diâmetro mínimo de 1 cm e visível em dois cortes axiais que estão preferencialmente separados por no máximo 5 milímetros (mm) com 0 mm pular.

   Participantes do melanoma da coorte de expansão da Fase 1b, Coorte 2 da Fase 2:

7. Evidência radiográfica/fotográfica da progressão da doença de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (Apêndice 3) após não mais do que dois regimes sistêmicos anteriores para doença irressecável em Estágio III ou Estágio IV.
8. Melanoma de estágio III ou IV irressecável do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC).

9. Doença mensurável que atende aos seguintes critérios:

   1. Pelo menos uma lesão maior ou igual a 1,0 cm no maior diâmetro para um linfonodo não linfático ou maior ou igual a 1,5 centímetro (cm) no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável serialmente de acordo com o RECIST 1.1 usando CT/MRI ou fotografia. Se houver apenas uma lesão-alvo e for um linfonodo não linfático, ela deve ter um diâmetro maior ou igual a 1,5 cm.
   2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência, devem mostrar evidência de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.

   Todos os participantes:

10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA menor ou igual a 150/90 milímetros de mercúrio (mmHg) na triagem e sem alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da visita de triagem.
12. Função renal adequada evidenciada por creatinina sérica menor ou igual a 2,0 miligramas por decilitro (mg/dL) ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 40 mililitros por minuto (mL/min) de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault (consulte o Apêndice 5 ).

13. Função adequada da medula óssea:

    • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1500/mm3 (maior ou igual a 1,5 x 10^3/uL);
    • Plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3 (maior ou igual a 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL. 14.Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) menor ou igual a 1,5.

14. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert;
    • ALP, ALT e AST menor ou igual a 3 x LSN (menor ou igual a 5 x LSN se o participante tiver metástases hepáticas).
15. Homens ou mulheres com idade superior ou igual a 18 anos no momento do consentimento informado.
16. Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] na triagem e na visita inicial (uma avaliação basal separada não é necessária se uma triagem negativa teste de gravidez foi obtido dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo). Mulheres com potencial para engravidar, se não praticarem abstinência total ou tiverem um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada, devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes: por exemplo, 1) um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); 2) um método de barreira, como preservativo ou copo oclusivo (diafragma ou capuz cervical) + espermicida (espuma, gel, creme, etc.); 3) contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. O uso de um método de barreira dupla (ou seja, uso ao mesmo tempo de preservativo + copo oclusivo [diafragma ou capa cervical/cofre] + espermicida [espuma, gel, creme, etc.]) é aceito como dois métodos altamente eficazes de contracepção. As únicas participantes que estarão isentas deste requisito são mulheres na pós-menopausa (definidas como mulheres que estiveram amenorréicas por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada, sem outra causa primária conhecida ou suspeita) ou participantes que foram esterilizadas cirurgicamente ou que são comprovadamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem, histerectomia total ou ooforectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem). Todas as mulheres com potencial reprodutivo e que estejam usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após estuda a descontinuação do medicamento.
17. Participantes do sexo masculino que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem usar preservativo + espermicida e suas parceiras, se com potencial para engravidar, devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (consulte os métodos descritos no Critério de inclusão nº 18) começando pelo menos 1 ciclo menstrual antes de iniciar o medicamento do estudo, durante todo o período do estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que os participantes do sexo masculino estejam totalmente abstinentes sexualmente ou tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida com azoospermia confirmada ou a menos que as parceiras tenham sido esterilizadas cirurgicamente ou comprovadamente estéreis (consulte o Critério de inclusão nº 16).
18. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

Serão excluídos deste estudo os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Escalonamento de dose da Fase 1b: Os participantes que descontinuaram o inibidor de TK anterior (incluindo VEGFR e terapia direcionada ao receptor c-Met) devido à toxicidade serão inelegíveis.
2. Fase 1b Dose Escalation (3+3 porções) participantes com tumores primários do SNC
3. Participantes do Escalonamento de Dose da Fase 1b, participantes de melanoma na coorte de expansão e Coorte 2 da Fase 2: Os participantes com metástases instáveis ​​ou não tratadas no sistema nervoso central (SNC) são excluídos. são elegíveis os participantes que concluíram a terapia local e interromperam o uso de esteróides para esta indicação pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento e permaneceram assintomáticos por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento.
4. Fase 2: Exposição prévia ao tratamento direcionado a VEGF ou tratamento direcionado a c-Met ou fator de crescimento de hepatócitos (HGF).

5. Fase 2: Malignidade ativa (exceto para glioblastoma (Coorte 1) ou melanoma irressecável de Estágio III ou Estágio IV (Coorte 2); ou melanoma in situ, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero) dentro do últimos 24 meses.

   Participantes do glioblastoma da coorte de expansão da Fase 1b e Coorte 1 da Fase 2:

6. Mais de duas recorrências de glioblastoma.
7. Tratamento prévio com bevacizumabe.
8. Ressecção cirúrgica do tumor cerebral dentro de 4 semanas, ou biópsia estereotáxica anterior dentro de 2 semanas da visita de triagem.
9. Radioterapia prévia dentro de 12 semanas, a menos que haja uma nova área de realce consistente com tumor recorrente fora do campo de radiação (além da região de alta dose ou linha de isodose de 80%) ou haja tumor viável inequívoco comprovado por biópsia em amostragem histopatológica (por exemplo, áreas tumorais "sólidas" (i.e. maior que 70% de núcleos de células tumorais em áreas), aumento alto ou progressivo no índice de proliferação de MIB-1 em comparação com biópsia anterior ou evidência de progressão histológica ou aumento de anaplasia no tumor).

10. Participantes que receberam agentes antiepilépticos indutores enzimáticos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona ou oxcarbazepina).

    Participantes da coorte de expansão da Fase 1b com melanoma e Coorte 2 da Fase 2:

11. Mais de dois regimes sistêmicos anteriores para doença irressecável em estágio III ou estágio IV.

    Todos os participantes

12. Exposição prévia a E7050 ou lenvatinibe.
13. Melanoma de origem intraocular.
14. participantes que receberam qualquer tratamento anticancerígeno dentro de 21 dias (6 semanas para nitrosureas Coorte 1) ou qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou que não se recuperaram de qualquer toxicidade aguda relacionada ao tratamento anticancerígeno anterior.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Os participantes com proteinúria superior a 1+ no exame de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina maior ou igual a 1 g/24 horas não serão elegíveis.
17. Incapacidade de tomar medicação oral, má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de E7050 ou lenvatinib.
18. Insuficiência cardiovascular significativa: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico.
19. Prolongamento do intervalo QTc para mais de 480 ms.
20. Distúrbio hemorrágico ou distúrbio trombótico que requer terapia anticoagulante, como varfarina, ou agentes similares que requerem monitoramento terapêutico de INR (tratamento com heparina de baixo peso molecular [HBPM] é permitido).
21. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
22. Infecção ativa (qualquer infecção que requeira antibióticos).
23. Intolerância conhecida ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo (ou qualquer um dos excipientes).
24. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do investigador, impeça a participação em um ensaio clínico.
25. Mulheres grávidas ou amamentando.