Een studie van E7050 in combinatie met E7080 bij deelnemers met vergevorderde vaste tumoren (dosisescalatie) en bij deelnemers met recidiverend glioblastoom of inoperabel melanoom in stadium III of stadium IV na eerdere systemische therapie (uitbreidingscohort en fase 2)

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

1. Fase 1b: niet-reseceerbare gevorderde of uitgezaaide solide tumoren.

2. Fase 1b expansiecohort en fase 2: histologisch bevestigde diagnose van glioblastoom (expansiecohort en cohort 1) of melanoom (expansiecohort en cohort 2).

   Fase 1b uitbreiding cohort glioblastoom deelnemers, fase 2 cohort 1:

3. Geen bewijs van actieve bloeding van het centrale zenuwstelsel (CZS) op basislijnscans, behalve bij die deelnemers met recidiverend glioblastoom die stabiel Graad 1 zijn.
4. Deelnemers met een eerste of tweede recidief gedocumenteerd door magnetische resonantie beeldvorming (MRI), na primair management met chirurgische resectie of biopsie, radiotherapie en maximaal twee eerdere systemische behandelingen.
5. Als deelnemers corticosteroïden gebruiken, moeten ze een stabiele dosis hebben gedurende 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

6. Meetbare ziekte gedefinieerd als tweedimensionale contrastverhogende laesies met duidelijk gedefinieerde marges door computertomografie (CT) of MRI-scan, met een minimale diameter van 1 cm, en zichtbaar op twee axiale plakjes die bij voorkeur maximaal 5 millimeter (mm) uit elkaar liggen met 0 mm overslaan.

   Fase 1b uitbreiding cohort melanoom deelnemers, Fase 2 Cohort 2:

7. Radiografisch/fotografisch bewijs van ziekteprogressie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (bijlage 3) na niet meer dan twee eerdere systemische regimes voor inoperabele stadium III- of stadium IV-ziekte.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) inoperabel stadium III of stadium IV melanoom.

9. Meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

   1. Ten minste één laesie groter dan of gelijk aan 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of groter dan of gelijk aan 1,5 centimeter (cm) in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van CT/MRI of fotografie. Als er slechts één doellaesie is en het is een niet-lymfeklier, moet deze een langste diameter hebben van groter dan of gelijk aan 1,5 cm.
   2. Laesies die uitwendige radiotherapie of locoregionale therapieën zoals radiofrequentie-ablatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.

   Alle deelnemers:

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
11. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP lager dan of gelijk aan 150/90 millimeter kwik (mmHg) bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór het screeningsbezoek.
12. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit serumcreatinine van minder dan of gelijk aan 2,0 milligram per deciliter (mg/dl) of berekende creatinineklaring van meer dan of gelijk aan 40 milliliter per minuut (ml/min) volgens de formule van Cockcroft en Gault (zie bijlage 5 ).

13. Adequate beenmergfunctie:

    • Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1500/mm3 (groter dan of gelijk aan 1,5 x 10^3/uL);
    • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3 (groter dan of gelijk aan 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9,0 g/dl. 14. Adequate bloedstollingsfunctie, zoals blijkt uit een International Normalized Ratio (INR) kleiner dan of gelijk aan 1,5.

14. Adequate leverfunctie:

    • Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het syndroom van Gilbert;
    • ALP, ALT en AST minder dan of gelijk aan 3 x ULN (minder dan of gelijk aan 5 x ULN als deelnemer levermetastasen heeft).
15. Mannen of vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
16. Alle vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG] bij het screening- en baselinebezoek (een afzonderlijke baselinebeoordeling is niet vereist als een negatieve zwangerschapstest werd verkregen binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten, als ze geen totale onthouding beoefenen of een partner met vasectomie hebben met bevestigde azoöspermie, instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden: bijv. 1) een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); 2) een barrièremethode zoals een condoom of occlusieve cup (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) + zaaddodend middel (schuim, gel, crème, enz.); 3) orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiva gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Het gebruik van een methode met dubbele barrière (d.w.z. gelijktijdig gebruik van een condoom + occlusieve cup [diafragma of cervix-/gewelfkapje] + zaaddodend middel [schuim, gel, crème, enz.]) wordt geaccepteerd als twee zeer effectieve methoden van anticonceptie. De enige deelnemers die van deze vereiste zijn vrijgesteld, zijn postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen die amenorroe hebben gehad gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, in de juiste leeftijdsgroep, zonder andere bekende of vermoedelijke primaire oorzaak) of deelnemers die chirurgisch zijn gesteriliseerd of die anderszins bewezen onvruchtbaar zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders met een operatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie met een operatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering). Alle vrouwen die zich kunnen voortplanten en die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna. stopzetting van het studiegeneesmiddel.
17. Mannelijke deelnemers die partners zijn van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een condoom + zaaddodend middel gebruiken en hun vrouwelijke partners, als ze zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie methoden beschreven in Inclusiecriterium #18) vanaf ten minste 1 menstruatiecyclus voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de mannelijke deelnemers zich seksueel volledig onthouden of een succesvolle vasectomie hebben ondergaan met bevestigde azoöspermie of tenzij de vrouwelijke partners chirurgisch zijn gesteriliseerd of anderszins bewezen steriel zijn (zie opnamecriterium #16).
18. Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van dit onderzoek:

1. Dosisescalatie in fase 1b: deelnemers die eerdere TK-remmers (waaronder VEGFR- en c-Met-receptorgerichte therapie) hebben stopgezet vanwege toxiciteit, komen niet in aanmerking.
2. Fase 1b dosisescalatie (3+3 portie) deelnemers met primaire CZS-tumoren
3. Fase 1b-dosisescalatiedeelnemers, melanoomdeelnemers in expansiecohort en fase 2 cohort 2: deelnemers met onbehandelde of onstabiele metastasen naar het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten. deelnemers die de lokale therapie hebben voltooid en het gebruik van steroïden voor deze indicatie hebben gestaakt ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling en gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling asymptomatisch zijn gebleven, komen in aanmerking.
4. Fase 2: Voorafgaande blootstelling aan op VEGF gerichte behandeling of op c-Met of hepatocytgroeifactor (HGF) gerichte behandeling.

5. Fase 2: actieve maligniteit (behalve glioblastoom (cohort 1) of inoperabel stadium III of stadium IV melanoom (cohort 2); of melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de cervix) in de afgelopen 24 maanden.

   Fase 1b uitbreiding cohort glioblastoom deelnemers en fase 2 cohort 1:

6. Meer dan twee recidieven van glioblastoom.
7. Eerdere behandeling met bevacizumab.
8. Chirurgische resectie van hersentumor binnen 4 weken, of voorafgaande stereotactische biopsie binnen 2 weken na screeningsbezoek.
9. Voorafgaande radiotherapie binnen 12 weken, tenzij er een nieuw verbeteringsgebied is dat consistent is met terugkerende tumor buiten het bestralingsveld (voorbij het hoge dosisgebied of 80% isodose-lijn), of er is door biopsie bewezen ondubbelzinnig levensvatbare tumor op histopathologische bemonstering (bijv. "vaste" tumorgebieden (d.w.z. meer dan 70% tumorcelkernen in gebieden), hoge of progressieve toename van de MIB-1-proliferatie-index in vergelijking met eerdere biopsie, of bewijs voor histologische progressie of toegenomen anaplasie in de tumor).

10. Deelnemers die enzyminducerende anti-epileptica hebben gekregen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon of oxcarbazepine).

    Fase 1b uitbreiding cohort deelnemers met melanoom en Fase 2 Cohort 2:

11. Meer dan twee eerdere systemische regimes voor inoperabele stadium III- of stadium IV-ziekte.

    Alle deelnemers

12. Eerdere blootstelling aan E7050 of lenvatinib.
13. Melanoom van intraoculaire oorsprong.
14. deelnemers die binnen 21 dagen (6 weken voor nitrosureas cohort 1) een antikankerbehandeling of een onderzoeksmiddel hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van enige acute toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling.
15. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Deelnemers met meer dan 1+ proteïnurie bij urineonderzoek ondergaan 24 uur per dag urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met urine-eiwit groter dan of gelijk aan 1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
17. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of enige andere aandoening die de absorptie van E7050 of lenvatinib kan beïnvloeden.
18. Significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen.
19. Verlenging van het QTc-interval tot meer dan 480 msec.
20. Bloedingsstoornis of trombotische stoornis die antistollingstherapie vereist, zoals warfarine, of vergelijkbare middelen die therapeutische INR-controle vereisen (behandeling met heparine met laag moleculair gewicht [LMWH] is toegestaan).
21. Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Actieve infectie (elke infectie waarvoor antibiotica nodig is).
23. Bekende intolerantie of bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen (of een van de hulpstoffen).
24. Elke medische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan een klinische proef zou verhinderen.
25. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.