En studie av E7050 i kombination med E7080 hos deltagare med avancerade solida tumörer (dosupptrappning) och hos deltagare med återkommande glioblastom eller icke-operabelt melanom i steg III eller stadium IV efter tidigare systemisk terapi (expansionskohort och fas 2)

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Fas 1b: Inopererbara avancerade eller metastaserande solida tumörer.

2. Fas 1b expansionskohort och fas 2: Histologisk bekräftad diagnos av glioblastom (expansionskohort och kohort 1) eller melanom (expansionskohort och kohort 2).

   Deltagare i fas 1b expansionskohort glioblastom, fas 2 kohort 1:

3. Inga tecken på blödning i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) vid baslinjeskanningar annat än hos de deltagare med återkommande glioblastom som är stabila grad 1.
4. Deltagare som har ett första eller andra återfall dokumenterat med magnetisk resonanstomografi (MRT), efter primär behandling med kirurgisk resektion eller biopsi, strålbehandling och upp till två tidigare systemiska behandlingar.
5. Om deltagarna tar kortikosteroider måste de ha en stabil dos i 1 vecka före första dosen av studieläkemedlet.

6. Mätbar sjukdom definierad som tvådimensionellt kontrastförstärkande lesioner med tydligt definierade marginaler genom datortomografi (CT) eller MRI-skanning, med en minimal diameter på 1 cm, och synliga på två axiella skivor som helst är högst 5 millimeter (mm) från varandra med 0 mm hoppa.

   Deltagare i fas 1b expansionskohort melanom, fas 2 kohort 2:

7. Röntgen/fotografiska bevis på sjukdomsprogression enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST 1.1) (Bilaga 3) efter högst två tidigare systemiska regimer för icke-opererbar sjukdom i stadium III eller stadium IV.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) inoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.

9. Mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

   1. Minst en lesion som är större än eller lika med 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller större än eller lika med 1,5 centimeter (cm) i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 använda CT/MRI eller fotografering. Om det bara finns en målskada och det är en icke-lymfkörtel, bör den ha en längsta diameter som är större än eller lika med 1,5 cm.
   2. Lesioner som har genomgått extern strålbehandling eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST 1.1 för att betraktas som en målskada.

   Alla deltagare:

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
11. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som blodtryck mindre än eller lika med 150/90 millimeter kvicksilver (mmHg) vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före screeningbesöket.
12. Tillräcklig njurfunktion som framgår av serumkreatinin mindre än eller lika med 2,0 milligram per deciliter (mg/dL) eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 40 milliliter per minut (mL/min) enligt Cockcroft och Gaults formel (se bilaga 5) ).

13. Tillräcklig benmärgsfunktion:

    • Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1500/mm3 (större än eller lika med 1,5 x 10^3/uL);
    • Blodplättar större än eller lika med 100 000/mm3 (större än eller lika med 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobin högre än eller lika med 9,0 g/dL. 14.Adekvat blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av en International Normalized Ratio (INR) mindre än eller lika med 1,5.

14. Tillräcklig leverfunktion:

    • Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x den övre normalgränsen (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom;
    • ALP, ALT och AST mindre än eller lika med 3 x ULN (mindre än eller lika med 5 x ULN om deltagaren har levermetastaser).
15. Män eller kvinnor är äldre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
16. Alla kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av beta-humant koriongonadotropin [B-hCG] vid screeningen och baslinjebesöket (en separat baslinjebedömning krävs inte om en negativ screening graviditetstest erhölls inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet). Kvinnor i fertil ålder, om de inte utövar total avhållsamhet eller har en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi, måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder: t.ex. 1) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); 2) en barriärmetod såsom en kondom eller ocklusiv kopp (diafragma eller cervikal-/valvkapslar) + spermiedödande medel (skum, gel, kräm, etc.); 3) orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Användning av en dubbelbarriärmetod (d.v.s. användning samtidigt av en kondom + ocklusiv kopp [diafragma eller cervikal-/valvkapslar] + spermiedödande medel [skum, gel, kräm, etc.]) accepteras som två mycket effektiva metoder för preventivmedel. De enda deltagare som kommer att undantas från detta krav är postmenopausala kvinnor (definierade som kvinnor som har varit amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp, utan annan känd eller misstänkt primär orsak) eller deltagare som har steriliserats kirurgiskt eller som på annat sätt har visat sig vara sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering med operation minst 1 månad före dosering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation minst 1 månad före dosering). Alla kvinnor som är av reproduktionspotential och som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter studieläkemedelsavbrott.
17. Manliga deltagare som är partner till kvinnor i fertil ålder måste använda kondom + spermiedödande medel och deras kvinnliga partner, om de är i fertil ålder, måste använda en mycket effektiv preventivmetod (se metoder som beskrivs i Inklusionskriterium #18) med början på minst 1 menstruationscykel före start av studieläkemedlet, under hela studieperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, såvida inte de manliga deltagarna är fullständigt avhållsamma sexuellt eller har genomgått en framgångsrik vasektomi med bekräftad azoospermi eller om inte de kvinnliga partnerna har steriliserats kirurgiskt eller är på annat sätt bevisat sterila (se Inklusionskriterium #16).
18. Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från denna studie:

1. Fas 1b Doseskalering: Deltagare som avbrutit tidigare TK-hämmare (inklusive VEGFR- och c-Met-receptorinriktad terapi) på grund av toxicitet kommer inte att vara berättigade.
2. Fas 1b Doseskalering (3+3 portioner) deltagare med primära CNS-tumörer
3. Fas 1b Doseskaleringsdeltagare, melanomdeltagare i expansionskohort och Fas 2 Kohort 2: Deltagare med obehandlade eller instabila metastaser till centrala nervsystemet (CNS) exkluderas. deltagare som har avslutat lokal terapi och har avbrutit användningen av steroider för denna indikation minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas och som förblivit asymtomatiska i minst 4 veckor innan behandlingen påbörjades är berättigade.
4. Fas 2: Tidigare exponering för VEGF-inriktad behandling eller c-Met eller hepatocyttillväxtfaktor (HGF) riktad behandling.

5. Fas 2: Aktiv malignitet (förutom glioblastom (kohort 1) eller icke-operabelt melanom i steg III eller stadium IV (kohort 2); eller melanom in situ, basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen) i senaste 24 månaderna.

   Deltagare i fas 1b expansionskohort glioblastom och fas 2 kohort 1:

6. Fler än två återfall av glioblastom.
7. Tidigare behandling med bevacizumab.
8. Kirurgisk resektion av hjärntumör inom 4 veckor, eller tidigare stereotaktisk biopsi inom 2 veckor efter screeningbesök.
9. Tidigare strålbehandling inom 12 veckor, såvida det inte finns ett nytt område av förstärkning som överensstämmer med återkommande tumör utanför strålningsfältet (bortom högdosregionen eller 80 % isodosgränsen), eller om det finns en biopsibevisad otvetydig livskraftig tumör vid histopatologisk provtagning (t.ex. "fasta" tumörområden (dvs. mer än 70 % tumörcellkärnor i områden), hög eller progressiv ökning av MIB-1-proliferationsindex jämfört med tidigare biopsi, eller bevis för histologisk progression eller ökad anaplasi i tumören).

10. Deltagare som har fått enzyminducerande antiepileptika inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon eller oxkarbazepin).

    Deltagare i fas 1b expansionskohort med melanom och fas 2 kohort 2:

11. Mer än två tidigare systemiska regimer för icke-opererbar sjukdom i stadium III eller stadium IV.

    Alla deltagare

12. Tidigare exponering för E7050 eller lenvatinib.
13. Melanom av intraokulärt ursprung.
14. deltagare som har fått någon anticancerbehandling inom 21 dagar (6 veckor för nitrosureas Kohort 1) eller något prövningsmedel inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig från någon akut toxicitet relaterad till tidigare anticancerbehandling.
15. Större operation inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
16. Deltagare som har mer än 1+ proteinuri vid urinanalys kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Deltagare med urinprotein större än eller lika med 1 g/24-timmar kommer inte att vara berättigade.
17. Oförmåga att ta oral medicin, gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av E7050 eller lenvatinib.
18. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling.
19. Förlängning av QTc-intervall till mer än 480 msek.
20. Blödningsstörning eller trombotisk störning som kräver antikoagulantiabehandling, såsom warfarin, eller liknande medel som kräver terapeutisk INR-övervakning (behandling med lågmolekylärt heparin [LMWH] är tillåten).
21. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
22. Aktiv infektion (alla infektioner som kräver antibiotika).
23. Känd intolerans eller känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen (eller något av hjälpämnena).
24. Varje medicinskt eller annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta deltagande i en klinisk prövning.
25. Kvinnor som är gravida eller ammar.