En undersøgelse af E7050 i kombination med E7080 hos deltagere med avancerede solide tumorer (dosiseskalering) og hos deltagere med recidiverende glioblastom eller uoperabelt trin III eller trin IV melanom efter forudgående systemisk terapi (ekspansionskohorte og fase 2)

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Fase 1b: Ikke-operable fremskredne eller metastatiske solide tumorer.

2. Fase 1b ekspansionskohorte og fase 2: Histologisk bekræftet diagnose af glioblastom (ekspansionskohorte og kohorte 1) eller melanom (ekspansionskohorte og kohorte 2).

   Deltagere i fase 1b ekspansionskohorte glioblastom, fase 2 kohorte 1:

3. Ingen tegn på blødning i det aktive centralnervesystem (CNS) på baseline-scanninger udover de deltagere med tilbagevendende glioblastom, som er stabile grad 1.
4. Deltagere med første eller andet tilbagefald dokumenteret ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), efter primær behandling med kirurgisk resektion eller biopsi, strålebehandling og op til to tidligere systemiske behandlinger.
5. Hvis deltagerne tager kortikosteroider, skal de have en stabil dosis i 1 uge før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

6. Målbar sygdom defineret som todimensionelt kontrastforstærkende læsioner med klart definerede marginer ved computertomografi (CT) eller MR-scanning, med en minimal diameter på 1 cm og synlig på to aksiale skiver, som fortrinsvis er højst 5 millimeter (mm) fra hinanden med 0 mm springe.

   Fase 1b ekspansion kohorte melanom deltagere, fase 2 kohorte 2:

7. Radiografisk/fotografisk evidens for sygdomsprogression i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) (tillæg 3) efter højst to tidligere systemiske regimer for ikke-operable trin III eller trin IV sygdom.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.

9. Målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

   1. Mindst én læsion på større end eller lig med 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller større end eller lig med 1,5 centimeter (cm) i den korte aksediameter for en lymfeknude, som er seriel målbar ifølge RECIST 1.1 ved hjælp af CT/MRI eller fotografering. Hvis der kun er én mållæsion, og det er en ikke-lymfeknude, skal den have en længste diameter på mere end eller lig med 1,5 cm.
   2. Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling eller lokoregionale terapier, såsom radiofrekvensablation, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.

   Alle deltagere:

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
11. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP mindre end eller lig med 150/90 millimeter kviksølv (mmHg) ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før screeningsbesøget.
12. Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af serumkreatinin mindre end eller lig med 2,0 milligram pr. deciliter (mg/dL) eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 40 milliliter pr. minut (mL/min) ifølge Cockcroft og Gault-formlen (se bilag 5) ).

13. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

    • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1500/mm3 (større end eller lig med 1,5 x 10^3/uL);
    • Blodplader større end eller lig med 100.000/mm3 (større end eller lig med 100 x 10^9/L);
    • Hæmoglobin større end eller lig med 9,0 g/dL. 14. Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, som vist ved en International Normalized Ratio (INR) mindre end eller lig med 1,5.

14. Tilstrækkelig leverfunktion:

    • Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) undtagen ukonjugeret hyperbilirubinæmi af Gilberts syndrom;
    • ALP, ALT og AST mindre end eller lig med 3 x ULN (mindre end eller lig med 5 x ULN, hvis deltageren har levermetastaser).
15. Mænd eller kvinder er over eller lig med 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
16. Alle kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af beta-humant choriongonadotropin [B-hCG] ved screeningen og baselinebesøget (en separat baseline-vurdering er ikke nødvendig, hvis en negativ screening graviditetstest blev opnået inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet). Kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ikke praktiserer total afholdenhed eller har en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi, skal acceptere at bruge to yderst effektive præventionsmetoder: f.eks. 1) en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS); 2) en barrieremetode såsom et kondom eller en okklusiv kop (membran eller cervikal/hvælvingshætter) + spermicid (skum, gel, creme osv.); 3) orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmidler gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Brug af en dobbeltbarrieremetode (dvs. samtidig brug af et kondom + okklusiv kop [membran eller cervikal/hvælvingshætter] + spermicid [skum, gel, creme osv.]) accepteres som to yderst effektive metoder til svangerskabsforebyggelse. De eneste deltagere, der vil blive undtaget fra dette krav, er postmenopausale kvinder (defineret som kvinder, der har været amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe, uden anden kendt eller mistænkt primær årsag) eller deltagere, der er blevet steriliseret kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med operation mindst 1 måned før dosering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation mindst 1 måned før dosering). Alle kvinder, der er af reproduktionspotentiale, og som bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter. seponering af studiemedicin.
17. Mandlige deltagere, der er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge kondom + sæddræbende middel, og deres kvindelige partnere, hvis de er i den fødedygtige alder, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (se metoder beskrevet i inklusionskriterium #18) begyndende mindst 1 menstruationscyklus før påbegyndelse af studielægemidlet, gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre de mandlige deltagere er fuldstændig afholdende seksuelt eller har gennemgået en vellykket vasektomi med bekræftet azoospermi, eller medmindre de kvindelige partnere er blevet steriliseret kirurgisk eller på anden måde er bevist sterile (se inklusionskriterium #16).
18. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra denne undersøgelse:

1. Fase 1b-dosiseskalering: Deltagere, der har seponeret tidligere TK-hæmmer (herunder VEGFR- og c-Met-receptor-målrettet terapi) på grund af toksicitet, vil være udelukket.
2. Fase 1b dosiseskalering (3+3 portioner) deltagere med primære CNS-tumorer
3. Fase 1b-dosiseskaleringsdeltagere, melanomdeltagere i ekspansionskohorte og fase 2-kohorte 2: Deltagere med ubehandlede eller ustabile metastaser til centralnervesystemet (CNS) er udelukket. deltagere, der har afsluttet lokal terapi og har ophørt med brugen af ​​steroider til denne indikation mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling og har været asymptomatiske i mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling, er berettigede.
4. Fase 2: Forudgående eksponering for VEGF-målrettet behandling eller c-Met eller hepatocytvækstfaktor (HGF) målrettet behandling.

5. Fase 2: Aktiv malignitet (bortset fra glioblastom (kohorte 1) eller ikke-operabelt trin III eller trin IV melanom (kohorte 2); eller melanom in situ, basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen) i seneste 24 måneder.

   Fase 1b ekspansionskohorte glioblastom deltagere og fase 2 kohorte 1:

6. Mere end to gentagelser af glioblastom.
7. Forudgående behandling med bevacizumab.
8. Kirurgisk resektion af hjernetumor inden for 4 uger, eller forudgående stereotaktisk biopsi inden for 2 uger efter screeningsbesøg.
9. Forudgående strålebehandling inden for 12 uger, medmindre der er et nyt område med forstærkning i overensstemmelse med tilbagevendende tumor uden for strålefeltet (ud over højdosisområdet eller 80 % isodosegrænsen), eller der er biopsi-bevist utvetydig levedygtig tumor på histopatologisk prøvetagning (f.eks. "faste" tumorområder (dvs. mere end 70 % tumorcellekerner i områder), høj eller progressiv stigning i MIB-1-proliferationsindeks sammenlignet med tidligere biopsi eller bevis for histologisk progression eller øget anaplasi i tumoren).

10. Deltagere, der har modtaget enzym-inducerende antiepileptiske midler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (f.eks. carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon eller oxcarbazepin).

    Fase 1b ekspansionskohorte deltagere med melanom og fase 2 kohorte 2:

11. Mere end to tidligere systemiske regimer for ikke-operable trin III eller trin IV sygdom.

    Alle deltagere

12. Tidligere eksponering for E7050 eller lenvatinib.
13. Melanom af intraokulær oprindelse.
14. deltagere, der har modtaget nogen anticancerbehandling inden for 21 dage (6 uger for nitrosureas kohorte 1) eller ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over nogen akut toksicitet relateret til tidligere anticancerbehandling.
15. Større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Deltagere med mere end 1+ proteinuri ved urinanalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein større end eller lig med 1 g/24-timer vil være udelukket.
17. Manglende evne til at tage oral medicin, gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​E7050 eller lenvatinib.
18. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling.
19. Forlængelse af QTc-interval til mere end 480 msek.
20. Blødningsforstyrrelser eller trombotiske lidelser, der kræver antikoagulantbehandling, såsom warfarin, eller lignende midler, der kræver terapeutisk INR-monitorering (behandling med lavmolekylært heparin [LMWH] er tilladt).
21. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
22. Aktiv infektion (enhver infektion, der kræver antibiotika).
23. Kendt intolerance eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (eller et eller flere af hjælpestofferne).
24. Enhver medicinsk eller anden tilstand, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i et klinisk forsøg.
25. Kvinder, der er gravide eller ammer.