Badanie E7050 w skojarzeniu z E7080 u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi (eskalacja dawki) oraz u uczestników z nawracającym glejakiem lub nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III lub IV po wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (kohorta rozszerzona i faza 2)

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Faza 1b: Nieoperacyjne zaawansowane lub przerzutowe guzy lite.

2. Kohorta ekspansji fazy 1b i faza 2: potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka wielopostaciowego (kohorta ekspansji i kohorta 1) lub czerniaka (kohorta ekspansji i kohorta 2).

   Uczestnicy kohorty glejaka rozszerzonego fazy 1b, kohorta 1 fazy 2:

3. Brak dowodów na aktywny krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) na skanach wyjściowych innych niż u uczestników z nawracającym glejakiem, którzy są stabilni Stopień 1.
4. Uczestnicy, u których pierwszy lub drugi nawrót choroby został udokumentowany za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), po leczeniu pierwotnym z resekcją chirurgiczną lub biopsją, radioterapią i maksymalnie dwoma wcześniejszymi systemami leczenia.
5. Jeśli uczestnicy przyjmują kortykosteroidy, muszą przyjmować stabilną dawkę przez 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

6. Mierzalna choroba zdefiniowana jako dwuwymiarowe zmiany wzmacniające kontrast z wyraźnie określonymi marginesami za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego, o minimalnej średnicy 1 cm i widoczne na dwóch przekrojach osiowych, najlepiej oddalonych od siebie o co najwyżej 5 milimetrów (mm) z odległością 0 mm pominąć.

   Uczestnicy rozszerzonej kohorty czerniaka fazy 1b, kohorta 2 fazy 2:

7. Radiograficzne/fotograficzne dowody progresji choroby zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) (Załącznik 3) po nie więcej niż dwóch wcześniejszych systemowych schematach postępowania w przypadku nieresekcyjnej choroby w stadium III lub IV.
8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) nieoperacyjny czerniak stopnia III lub IV.

9. Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria:

   1. Co najmniej jedna zmiana większa lub równa 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła niechłonnego lub większa lub równa 1,5 centymetra (cm) w krótkiej osi średnicy dla węzła chłonnego, która jest mierzalna seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 przy użyciu CT/MRI lub fotografii. Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, to powinna mieć najdłuższą średnicę większą lub równą 1,5 cm.
   2. Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja częstotliwościami radiowymi, muszą wykazywać oznaki postępującej choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.

   Wszyscy uczestnicy:

10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
11. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP mniejsze lub równe 150/90 milimetra słupa rtęci (mmHg) podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed wizytą przesiewową.
12. Właściwa czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy poniżej lub równym 2,0 miligramów na decylitr (mg/dl) lub obliczonym klirensem kreatyniny większym lub równym 40 mililitrów na minutę (ml/min) zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta (patrz Załącznik 5) ).

13. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

    • Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/mm3 (większa lub równa 1,5 x 10^3/ul);
    • Płytki krwi większe lub równe 100 000/mm3 (większe lub równe 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl. 14. Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi, o czym świadczy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) mniejszy lub równy 1,5.

14. Odpowiednia czynność wątroby:

    • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta;
    • ALP, ALT i AST mniejsze lub równe 3 x GGN (mniejsze lub równe 5 x GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby).
15. Mężczyźni lub kobiety mają co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
16. Wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] podczas wizyty przesiewowej i wizyty początkowej (oddzielna ocena linii podstawowej nie jest wymagana, jeśli wynik badania przesiewowego jest ujemny) test ciążowy uzyskano w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie praktykują całkowitej abstynencji lub mają partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji: np. 1) wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS); 2) metoda barierowa, taka jak prezerwatywa lub miseczka okluzyjna (diafragma lub kapturki dopochwowe) + środek plemnikobójczy (pianka, żel, krem ​​itp.); 3) doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Stosowanie metody podwójnej bariery (tj. jednoczesne stosowanie prezerwatywy + kubeczka okluzyjnego [diafragmy lub kapturków naszyjkowych/pochwowych] + środka plemnikobójczego [pianka, żel, krem ​​itp.]) jest akceptowane jako dwie wysoce skuteczne metody zapobieganie ciąży. Jedynymi uczestnikami, którzy będą zwolnieni z tego wymogu, są kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej, bez innej znanej lub podejrzewanej pierwotnej przyczyny) lub uczestniczki, które zostały wysterylizowane chirurgicznie lub u których w inny sposób potwierdzono bezpłodność (tj. obustronne podwiązanie jajowodów z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem leku i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po jego zakończeniu. odstawienie badanego leku.
17. Uczestnicy płci męskiej, którzy są partnerami kobiet w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę + środek plemnikobójczy, a ich partnerki, jeśli są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz metody opisane w Kryterium włączenia nr 18) rozpoczynającą się co najmniej od 1 cyklu miesiączkowego przed rozpoczęciem badania leku, przez cały okres badania i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku, chyba że uczestnicy płci męskiej zachowują całkowitą abstynencję seksualną lub przeszli udaną wazektomię z potwierdzoną azoospermią lub partnerki zostały wysterylizowane chirurgicznie lub w inny sposób udowodniono, że są sterylne (zob. Kryterium włączenia nr 16).
18. Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z tego badania:

1. Faza 1b Zwiększanie dawki: Uczestnicy, którzy przerwali poprzednie inhibitory TK (w tym terapię ukierunkowaną na VEGFR i receptor c-Met) z powodu toksyczności, nie będą się kwalifikować.
2. Faza 1b Zwiększenie dawki (porcja 3+3) uczestnicy z pierwotnymi guzami OUN
3. Uczestnicy fazy 1b zwiększania dawki, uczestnicy czerniaka w kohorcie ekspansji i faza 2 kohorta 2: Uczestnicy z nieleczonymi lub niestabilnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczeni. Kwalifikują się uczestnicy, którzy ukończyli terapię miejscową i zaprzestali stosowania sterydów w tym wskazaniu co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i pozostawali bezobjawowi przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
4. Faza 2: Wcześniejsza ekspozycja na leczenie ukierunkowane na VEGF lub leczenie ukierunkowane na c-Met lub czynnik wzrostu hepatocytów (HGF).

5. Faza 2: Aktywny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem glejaka wielopostaciowego (kohorta 1) lub nieoperacyjnego czerniaka stopnia III lub IV (kohorta 2) lub czerniaka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy) ostatnie 24 miesiące.

   Uczestnicy kohorty glejaka rozszerzonego fazy 1b i kohorty 1 fazy 2:

6. Więcej niż dwa nawroty glioblastoma.
7. Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem.
8. Chirurgiczna resekcja guza mózgu w ciągu 4 tygodni lub wcześniejsza biopsja stereotaktyczna w ciągu 2 tygodni od wizyty przesiewowej.
9. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 12 tygodni, chyba że poza polem napromieniowania pojawił się nowy obszar wzmocnienia odpowiadający nawrotowi guza (poza obszarem wysokiej dawki lub 80% linii izodozy) lub w badaniu histopatologicznym potwierdzono jednoznaczny żywotny guz (np. „lite” obszary guza (tj. więcej niż 70% jąder komórek nowotworowych w obszarach), wysoki lub postępujący wzrost wskaźnika proliferacji MIB-1 w porównaniu z wcześniejszą biopsją lub dowody na progresję histologiczną lub zwiększoną anaplazję w guzie).

10. Uczestnicy, którzy otrzymali leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon lub okskarbazepina).

    Uczestnicy rozszerzonej kohorty fazy 1b z czerniakiem i kohorty 2 fazy 2:

11. Więcej niż dwa wcześniejsze schematy leczenia ogólnoustrojowego w przypadku nieoperacyjnej choroby w stadium III lub IV.

    Wszyscy uczestnicy

12. Wcześniejsza ekspozycja na E7050 lub lenwatynib.
13. Czerniak pochodzenia wewnątrzgałkowego.
14. uczestników, którzy otrzymali jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni (6 tygodni dla nitrozomoczników Kohorty 1) lub jakikolwiek badany środek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli z jakiejkolwiek ostrej toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym.
15. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Uczestnicy z białkomoczem większym niż 1+ w analizie moczu zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy z białkiem w moczu większym lub równym 1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować.
17. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych, zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie E7050 lub lenwatynibu.
18. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
19. Wydłużenie odstępu QTc do ponad 480 ms.
20. Zaburzenia krwotoczne lub zaburzenia zakrzepowe wymagające leczenia przeciwzakrzepowego, takiego jak warfaryna lub podobne leki wymagające terapeutycznego monitorowania INR (leczenie heparyną drobnocząsteczkową [LMWH] jest dozwolone).
21. Czynne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
22. Aktywna infekcja (każda infekcja wymagająca antybiotyków).
23. Znana nietolerancja lub znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków (lub którąkolwiek substancję pomocniczą).
24. Każdy stan medyczny lub inny, który zdaniem badacza wykluczałby udział w badaniu klinicznym.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.