Uno studio su E7050 in combinazione con E7080 in partecipanti con tumori solidi avanzati (aumento della dose) e in partecipanti con glioblastoma ricorrente o melanoma non resecabile in stadio III o stadio IV dopo precedente terapia sistemica (coorte di espansione e fase 2)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. Fase 1b: tumori solidi avanzati o metastatici non resecabili.

2. Coorte di espansione di fase 1b e fase 2: diagnosi istologica confermata di glioblastoma (coorte di espansione e coorte 1) o melanoma (coorte di espansione e coorte 2).

   Partecipanti al glioblastoma della coorte di espansione di fase 1b, coorte 1 di fase 2:

3. Nessuna evidenza di emorragia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) nelle scansioni basali se non nei partecipanti con glioblastoma ricorrente che sono stabili di Grado 1.
4. - Partecipanti con prima o seconda recidiva documentata dalla risonanza magnetica (MRI), dopo la gestione primaria con resezione chirurgica o biopsia, radioterapia e fino a due precedenti trattamenti sistemici.
5. Se i partecipanti assumono corticosteroidi, devono assumere una dose stabile per 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.

6. Malattia misurabile definita come lesioni bidimensionali che aumentano il contrasto con margini chiaramente definiti mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica, con un diametro minimo di 1 cm e visibili su due sezioni assiali che sono preferibilmente distanti al massimo 5 millimetri (mm) con 0 mm saltare.

   Partecipanti al melanoma della coorte di espansione di fase 1b, coorte 2 di fase 2:

7. Evidenza radiografica/fotografica della progressione della malattia secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) (Appendice 3) dopo non più di due precedenti regimi sistemici per malattia in stadio III o stadio IV non resecabile.
8. Melanoma di stadio III o stadio non resecabile dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC).

9. Malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri:

   1. Almeno una lesione maggiore o uguale a 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o maggiore o uguale a 1,5 centimetri (cm) nel diametro dell'asse corto per un linfonodo misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando TC/MRI o fotografie. Se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore maggiore o uguale a 1,5 cm.
   2. Le lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione bersaglio.

   Tutti i partecipanti:

10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
11. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA inferiore o uguale a 150/90 millimetri di mercurio (mmHg) allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della visita di screening.
12. Funzionalità renale adeguata come evidenziato da creatinina sierica inferiore o uguale a 2,0 milligrammi per decilitro (mg/dL) o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 40 millilitri per minuto (ml/min) secondo la formula di Cockcroft e Gault (vedere Appendice 5 ).

13. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

    • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1500/mm3 (maggiore o uguale a 1,5 x 10^3/uL);
    • Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3 (maggiori o uguali a 100 x 10^9/L);
    • Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL. 14. Adeguata funzione di coagulazione del sangue, come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore o uguale a 1,5.

14. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert;
    • ALP, ALT e AST inferiori o uguali a 3 x ULN (inferiori o uguali a 5 x ULN se il partecipante ha metastasi epatiche).
15. Maschi o femmine di età superiore o uguale a 18 anni al momento del consenso informato.
16. Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica beta-umana [B-hCG] alla visita di screening e al basale (non è richiesta una valutazione al basale separata se un test di screening negativo il test di gravidanza è stato ottenuto entro 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio). Le donne in età fertile, se non praticano l'astinenza totale o hanno un partner vasectomizzato con azoospermia confermata, devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci: ad esempio, 1) un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema intrauterino (IUS); 2) un metodo di barriera come preservativo o coppetta occlusiva (diaframma o cappucci cervicali/volte) + spermicida (schiuma, gel, crema, ecc.); 3) contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. L'uso di un metodo a doppia barriera (cioè l'uso contemporaneo di preservativo + coppa occlusiva [diaframma o cappucci cervicali/volte] + spermicida [schiuma, gel, crema, ecc.]) è accettato come due metodi altamente efficaci di contraccezione. Le uniche partecipanti che saranno esentate da questo requisito sono le donne in postmenopausa (definite come donne che sono state amenorroiche per almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata, senza altra causa primaria nota o sospetta) o le partecipanti che sono state sterilizzate chirurgicamente o che sono altrimenti dimostrati sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Tutte le donne in età fertile e che utilizzano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo sospensione del farmaco in studio.
17. I partecipanti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare un preservativo + spermicida e le loro partner di sesso femminile, se in età fertile, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere i metodi descritti nel criterio di inclusione n. 18) a partire da almeno 1 ciclo mestruale prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a meno che i partecipanti di sesso maschile non siano totalmente astinenti sessualmente o siano stati sottoposti con successo a vasectomia con azoospermia confermata o a meno che le partner femminili non siano state sterilizzate chirurgicamente o sono altrimenti dimostrati sterili (vedi Criterio di inclusione n. 16).
18. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

1. Escalation della dose di fase 1b: i partecipanti che hanno interrotto il precedente inibitore TK (inclusa la terapia mirata al recettore VEGFR e c-Met) a causa della tossicità non saranno idonei.
2. Fase 1b Dose Escalation (porzione 3+3) partecipanti con tumori primari del sistema nervoso centrale
3. Partecipanti all'escalation della dose di fase 1b, partecipanti al melanoma nella coorte di espansione e coorte 2 di fase 2: sono esclusi i partecipanti con metastasi non trattate o instabili al sistema nervoso centrale (SNC). i partecipanti che hanno completato la terapia locale e hanno interrotto l'uso di steroidi per questa indicazione almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e sono rimasti asintomatici per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento sono ammissibili.
4. Fase 2: precedente esposizione al trattamento mirato al VEGF o al trattamento mirato al fattore di crescita degli epatociti (HGF) o al c-Met.

5. Fase 2: tumore maligno attivo (eccetto glioblastoma (coorte 1) o melanoma in stadio III o stadio IV non resecabile (coorte 2); o melanoma in situ, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice) all'interno del ultimi 24 mesi.

   Partecipanti al glioblastoma della coorte di espansione di fase 1b e coorte 1 di fase 2:

6. Più di due recidive di glioblastoma.
7. Precedente trattamento con bevacizumab.
8. Resezione chirurgica del tumore cerebrale entro 4 settimane o precedente biopsia stereotassica entro 2 settimane dalla visita di screening.
9. Precedente radioterapia entro 12 settimane, a meno che non vi sia una nuova area di enhancement coerente con un tumore ricorrente al di fuori del campo di radiazione (oltre la regione ad alta dose o la linea di isodose all'80%) o vi sia un tumore vitale inequivocabile comprovato dalla biopsia al campionamento istopatologico (ad es. aree tumorali "solide" (es. maggiore del 70% dei nuclei delle cellule tumorali nelle aree), aumento elevato o progressivo dell'indice di proliferazione MIB-1 rispetto alla precedente biopsia, o evidenza di progressione istologica o aumento dell'anaplasia nel tumore).

10. - Partecipanti che hanno ricevuto agenti antiepilettici induttori enzimatici entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (ad esempio, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone o oxcarbazepina).

    Partecipanti alla coorte di espansione di fase 1b con melanoma e coorte 2 di fase 2:

11. Più di due precedenti regimi sistemici per malattia in stadio III o stadio IV non resecabile.

    Tutti i partecipanti

12. Precedente esposizione a E7050 o lenvatinib.
13. Melanoma di origine intraoculare.
14. partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale entro 21 giorni (6 settimane per le nitrosuree Coorte 1) o qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o che non si sono ripresi da alcuna tossicità acuta correlata al precedente trattamento antitumorale.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. I partecipanti con proteinuria superiore a 1+ all'analisi delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie maggiori o uguali a 1 g / 24 ore non saranno idonei.
17. Incapacità di assumere farmaci per via orale, malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di E7050 o lenvatinib.
18. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmie cardiache che richiedono cure mediche.
19. Prolungamento dell'intervallo QTc superiore a 480 msec.
20. Disturbi della coagulazione o disturbi trombotici che richiedono terapia anticoagulante, come warfarin o agenti simili che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR (è consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare [LMWH]).
21. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
22. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richiede antibiotici).
23. Intolleranza nota o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio (o uno qualsiasi degli eccipienti).
24. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a una sperimentazione clinica.
25. Donne in gravidanza o allattamento.