E7050 与 E7080 联合治疗晚期实体瘤患者（剂量递增）和复发性胶质母细胞瘤或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者的研究（扩展队列和第 2 期）

纳入标准：

参与者必须满足以下所有标准才能被纳入本研究：

1. 1b 期：不可切除的晚期或转移性实体瘤。

2. 1b 期扩展队列和第 2 期：胶质母细胞瘤（扩展队列和队列 1）或黑色素瘤（扩展队列和队列 2）的组织学确诊。

   1b 期扩展队列胶质母细胞瘤参与者，2 期队列 1：

3. 在基线扫描中没有活动性中枢神经系统 (CNS) 出血的证据，除了那些稳定 1 级的复发性胶质母细胞瘤参与者。
4. 在通过手术切除或活检、放疗和最多两次先前的全身治疗进行初步治疗后，磁共振成像 (MRI) 记录了第一次或第二次复发的参与者。
5. 如果参与者服用皮质类固醇，他们必须在首次服用研究药物之前服用稳定剂量 1 周。

6. 可测量疾病定义为通过计算机断层扫描 (CT) 或 MRI 扫描具有清晰边界的二维对比增强病变，最小直径为 1 cm，并且在两个轴向切片上可见，优选相距最多 5 毫米 (mm) 和 0 mm跳过。

   1b 期扩展队列黑色素瘤参与者，2 期队列 2：

7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1)（附录 3），在对不可切除的 III 期或 IV 期疾病进行不超过两次既往全身治疗后，疾病进展的放射学/照片证据。
8. 美国癌症联合委员会 (AJCC) 无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤。

9. 符合以下标准的可测量疾病：

   1. 根据 RECIST 连续可测量的非淋巴结至少有一个病灶的最长直径大于或等于 1.0 厘米或淋巴结的短轴直径大于或等于 1.5 厘米 (cm) 1.1 使用CT/MRI或摄影。 如果只有一个靶病灶且为非淋巴结，则其最长直径应大于或等于1.5cm。
   2. 接受过外照射放疗或射频消融等局部区域治疗的病灶必须显示出基于 RECIST 1.1 的进行性疾病证据，才能被视为目标病灶。

   所有参与者：

10. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
11. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压 (BP)，定义为筛选时血压小于或等于 150/90 毫米汞柱 (mmHg)，并且在筛选访视前 1 周内抗高血压药物没有变化。
12. 根据 Cockcroft 和 Gault 公式，血清肌酐小于或等于 2.0 毫克每分升 (mg/dL) 或计算的肌酐清除率大于或等于 40 毫升每分钟 (mL/min) 证明肾功能充足（见附录 5） ).

13. 足够的骨髓功能：

    • 中性粒细胞绝对计数大于或等于1500/mm3（大于或等于1.5 x 10^3/uL）；
    • 血小板大于或等于100,000/mm3（大于或等于100 x 10^9/L）；
    • 血红蛋白大于或等于 9.0 g/dL。 14.足够的凝血功能，如国际标准化比率（INR）小于或等于1.5所证明的那样。

14. 足够的肝功能：

    • 胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，吉尔伯特综合征的未结合高胆红素血症除外；
    • ALP、ALT 和 AST 小于或等于 3 x ULN（如果参与者有肝转移，则小于或等于 5 x ULN）。
15. 在知情同意时年龄大于或等于 18 岁的男性或女性。
16. 所有女性必须在筛查和基线访视时进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等量单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 [B-hCG]（如果筛查阴性，则不需要单独的基线评估在研究药物首次给药前 72 小时内进行妊娠试验）。 有生育能力的女性，如果不实行完全禁欲或有确认无精子症的输精管结扎的伴侣，则必须同意使用两种高效的避孕方法：例如，1) 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育器 (IUS)； 2) 屏障方法，如避孕套或封闭杯（隔膜或宫颈/穹窿帽）+杀精子剂（泡沫、凝胶、乳膏等）； 3) 在整个研究期间和研究药物停药后 30 天内口服、注射或植入激素避孕药。 使用双重屏障方法（即同时使用避孕套 + 封闭杯 [隔膜或宫颈/穹窿帽] + 杀精剂 [泡沫、凝胶、乳膏等]）被认为是两种高效的方法避孕。 唯一可以免除此要求的参与者是绝经后妇女（定义为在适当的年龄组中至少连续 12 个月闭经的妇女，没有其他已知或怀疑的主要原因）或已通过手术绝育或以其他方式证明不育的患者（即，在给药前至少 1 个月进行双侧输卵管结扎术、全子宫切除术或在给药前至少 1 个月进行双侧卵巢切除术）。 所有具有生育潜力且正在使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且必须在研究期间和研究结束后 30 天内继续使用相同的避孕药研究停药。
17. 作为育龄女性伴侣的男性参与者必须使用避孕套 + 杀精子剂，而他们的女性伴侣，如果具有育龄潜力，则必须至少从 1 个月经周期开始使用高效避孕方法（参见纳入标准 #18 中描述的方法）在开始研究药物之前、整个研究期间以及研究药物最后一次给药后的 30 天内，除非男性参与者完全禁欲或已成功进行输精管切除术并确认无精子症，或者除非女性伴侣已通过手术绝育或以其他方式证明无菌（参见纳入标准#16）。
18. 自愿同意提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。

排除标准：

符合以下任何条件的参与者将被排除在本研究之外：

1. 1b 期剂量递增：由于毒性而停止使用之前的 TK 抑制剂（包括 VEGFR 和 c-Met 受体靶向治疗）的参与者将不符合资格。
2. 1b 期剂量递增（3+3 部分）患有原发性 CNS 肿瘤的参与者
3. 1b 期剂量递增参与者、扩展队列中的黑色素瘤参与者和第 2 期队列 2：中枢神经系统 (CNS) 未经治疗或不稳定转移的参与者被排除在外。 已完成局部治疗并在开始治疗前至少 4 周停止使用类固醇治疗该适应症且在开始治疗前至少 4 周内无症状的参与者符合条件。
4. 第 2 阶段：之前接受过 VEGF 靶向治疗或 c-Met 或肝细胞生长因子 (HGF) 靶向治疗。

5. 2 期：活动性恶性肿瘤（胶质母细胞瘤（第 1 组）或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤（第 2 组）；或原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）过去 24 个月。

   1b 期扩展队列胶质母细胞瘤参与者和 2 期队列 1：

6. 胶质母细胞瘤复发两次以上。
7. 先前的贝伐珠单抗治疗。
8. 在 4 周内手术切除脑肿瘤，或在筛选访问后 2 周内进行先前的立体定向活检。
9. 12 周内的既往放疗，除非在放疗野外（高剂量区或 80% 等剂量线以外）出现与复发性肿瘤一致的新增强区域，或在组织病理学取样中存在经活检证实的明确活肿瘤（例如， “实体”肿瘤区域（即 区域中超过 70% 的肿瘤细胞核），与之前的活检相比，MIB-1 增殖指数高或进行性增加，或组织学进展或肿瘤间变增加的证据）。

10. 在首次服用研究药物（例如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮或奥卡西平）前 14 天内接受过酶诱导抗癫痫药的参与者。

    患有黑色素瘤的 1b 期扩展队列参与者和 2 期队列 2：

11. 对于不可切除的 III 期或 IV 期疾病，既往接受过两种以上的全身治疗。

    所有参与者

12. 之前接触过 E7050 或乐伐替尼。
13. 眼内起源的黑色素瘤。
14. 在研究药物首次给药前 21 天内（亚硝基脲类药物队列 1 为 6 周）或任何研究药物在 21 天内接受过任何抗癌治疗或未从与先前抗癌治疗相关的任何急性毒性中恢复的参与者。
15. 在研究药物首次给药前 3 周内进行过大手术。
16. 尿液分析中蛋白尿大于 1+ 的参与者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白大于或等于 1 克/24 小时的参与者将不符合资格。
17. 无法服用口服药物、胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响 E7050 或乐伐替尼吸收的情况。
18. 显着心血管损害：首次服用研究药物后 6 个月内有大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风；或需要药物治疗的心律失常。
19. QTc 间期延长至大于 480 毫秒。
20. 需要抗凝治疗的出血性疾病或血栓性疾病，例如华法林，或需要治疗性 INR 监测的类似药物（允许使用低分子肝素 [LMWH] 治疗）。
21. 在研究药物首次给药前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）。
22. 活动性感染（任何需要抗生素的感染）。
23. 已知对任何研究药物（或任何赋形剂）不耐受或过敏。
24. 研究者认为会妨碍参与临床试验的任何医疗或其他状况。
25. 怀孕或哺乳的女性。