Un estudio de E7050 en combinación con E7080 en participantes con tumores sólidos avanzados (aumento de la dosis) y en participantes con glioblastoma recurrente o melanoma irresecable en estadio III o estadio IV después de una terapia sistémica previa (cohorte de expansión y fase 2)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Fase 1b: Tumores sólidos avanzados o metastásicos irresecables.

2. Cohorte de expansión de fase 1b y fase 2: diagnóstico histológico confirmado de glioblastoma (cohorte de expansión y cohorte 1) o melanoma (cohorte de expansión y cohorte 2).

   Participantes con glioblastoma de la cohorte de expansión de la fase 1b, cohorte 1 de la fase 2:

3. No hay evidencia de hemorragia activa del sistema nervioso central (SNC) en las exploraciones de referencia, excepto en aquellos participantes con glioblastoma recurrente que son de grado 1 estable.
4. Participantes con una primera o segunda recurrencia documentada por resonancia magnética nuclear (RMN), luego del tratamiento primario con resección quirúrgica o biopsia, radioterapia y hasta dos tratamientos sistémicos previos.
5. Si los participantes toman corticosteroides, deben tener una dosis estable durante 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Enfermedad medible definida como lesiones bidimensionales realzadas con contraste con márgenes claramente definidos por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética, con un diámetro mínimo de 1 cm, y visibles en dos cortes axiales que preferiblemente están separados como máximo 5 milímetros (mm) con 0 mm saltar.

   Participantes con melanoma de la cohorte de expansión de la Fase 1b, Cohorte 2 de la Fase 2:

7. Evidencia radiográfica/fotográfica de progresión de la enfermedad de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) (Apéndice 3) después de no más de dos regímenes sistémicos previos para la enfermedad en Etapa III o Etapa IV irresecable.
8. Melanoma no resecable en estadio III o estadio IV del American Joint Committee on Cancer (AJCC).

9. Enfermedad medible que cumple los siguientes criterios:

   1. Al menos una lesión mayor o igual a 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o mayor o igual a 1,5 centímetros (cm) en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie según RECIST 1.1 usando CT/MRI o fotografía. Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor mayor o igual a 1,5 cm.
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo o terapias locorregionales, como la ablación por radiofrecuencia, deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión diana.

   Todos los participantes:

10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
11. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA menor o igual a 150/90 milímetros de mercurio (mmHg) en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior a la visita de selección.
12. Función renal adecuada evidenciada por creatinina sérica inferior o igual a 2,0 miligramos por decilitro (mg/dl) o aclaramiento de creatinina calculado superior o igual a 40 mililitros por minuto (ml/min) según la fórmula de Cockcroft y Gault (consulte el Apéndice 5 ).

13. Función adecuada de la médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mm3 (mayor o igual a 1,5 x 10^3/uL);
    • Plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3 (mayor o igual a 100 x 10^9/L);
    • Hemoglobina mayor o igual a 9,0 g/dL. 14.Función adecuada de la coagulación de la sangre, evidenciada por un Índice Internacional Normalizado (INR) menor o igual a 1,5.

14. Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert;
    • ALP, ALT y AST menores o iguales a 3 x ULN (menores o iguales a 5 x ULN si el participante tiene metástasis hepáticas).
15. Hombres o mujeres con edad mayor o igual a 18 años al momento del consentimiento informado.
16. Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] en la visita de selección y de referencia (no se requiere una evaluación de referencia separada si una prueba de selección negativa). prueba de embarazo se obtuvo dentro de las 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio). Las mujeres en edad fértil, si no practican la abstinencia total o tienen una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada, deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos: por ejemplo, 1) un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); 2) un método de barrera como un condón o copa oclusiva (diafragma o capuchón cervical/bóveda) + espermicida (espuma, gel, crema, etc.); 3) anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. El uso de un método de doble barrera (es decir, el uso al mismo tiempo de un condón + copa oclusiva [diafragma o capuchón cervical/bóveda] + espermicida [espuma, gel, crema, etc.]) se acepta como dos métodos altamente efectivos de anticoncepción. Los únicos participantes que estarán exentos de este requisito son las mujeres posmenopáusicas (definidas como mujeres que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado, sin otra causa primaria conocida o sospechada) o participantes que han sido esterilizadas quirúrgicamente o que de otro modo se haya comprobado que son estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación, histerectomía total u ovariectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Todas las mujeres que tengan potencial reproductivo y que estén usando anticonceptivos hormonales deben haber estado tomando una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante los 30 días posteriores. suspensión del fármaco del estudio.
17. Los participantes masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar un condón + espermicida y sus parejas femeninas, si están en edad fértil, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver métodos descritos en el Criterio de Inclusión #18) comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de comenzar con el fármaco del estudio, durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, a menos que los participantes masculinos estén totalmente abstinentes sexualmente o se hayan sometido a una vasectomía exitosa con azoospermia confirmada o a menos que las parejas femeninas hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o se ha comprobado que son estériles (consulte el Criterio de inclusión n.º 16).
18. Acuerdo voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

1. Aumento de dosis de fase 1b: los participantes que interrumpieron el inhibidor de TK anterior (incluida la terapia dirigida al receptor c-Met y VEGFR) debido a la toxicidad no serán elegibles.
2. Fase 1b Escalada de dosis (3+3 porciones) participantes con tumores primarios del SNC
3. Los participantes de Fase 1b de aumento de dosis, los participantes con melanoma en la cohorte de expansión y la Cohorte 2 de Fase 2: se excluyen los participantes con metástasis no tratadas o inestables en el sistema nervioso central (SNC). Son elegibles los participantes que hayan completado la terapia local y hayan interrumpido el uso de esteroides para esta indicación al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento y hayan permanecido asintomáticos durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento.
4. Fase 2: exposición previa al tratamiento dirigido a VEGF o c-Met o tratamiento dirigido al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).

5. Fase 2: malignidad activa (excepto glioblastoma (Cohorte 1) o melanoma irresecable en estadio III o estadio IV (Cohorte 2); o melanoma in situ, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino) dentro del últimos 24 meses.

   Participantes con glioblastoma de la cohorte de expansión de fase 1b y cohorte 1 de fase 2:

6. Más de dos recurrencias de glioblastoma.
7. Tratamiento previo con bevacizumab.
8. Resección quirúrgica de tumor cerebral dentro de las 4 semanas, o biopsia estereotáctica previa dentro de las 2 semanas previas a la visita de selección.
9. Radioterapia previa dentro de las 12 semanas, a menos que haya una nueva área de realce compatible con un tumor recurrente fuera del campo de radiación (más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %) o que haya un tumor inequívocamente viable comprobado por biopsia en el muestreo histopatológico (p. ej., áreas tumorales "sólidas" (es decir, más del 70 % de núcleos de células tumorales en áreas), aumento alto o progresivo del índice de proliferación de MIB-1 en comparación con la biopsia previa, o evidencia de progresión histológica o aumento de la anaplasia en el tumor).

10. Participantes que hayan recibido agentes antiepilépticos inductores de enzimas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona u oxcarbazepina).

    Participantes de la cohorte de expansión de Fase 1b con melanoma y Cohorte 2 de Fase 2:

11. Más de dos regímenes sistémicos previos para enfermedad en estadio III o estadio IV no resecable.

    Todos los participantes

12. Exposición previa a E7050 o lenvatinib.
13. Melanoma de origen intraocular.
14. participantes que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer dentro de los 21 días (6 semanas para nitrosureas Cohorte 1) o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento contra el cáncer anterior.
15. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Los participantes que tengan más de 1+ proteinuria en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en orina mayor o igual a 1 g/24 horas no serán elegibles.
17. Incapacidad para tomar medicamentos orales, malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de E7050 o lenvatinib.
18. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico.
19. Prolongación del intervalo QTc a más de 480 mseg.
20. Trastorno hemorrágico o trastorno trombótico que requiera tratamiento anticoagulante, como warfarina, o agentes similares que requieran monitorización del INR terapéutico (se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular [HBPM]).
21. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Infección activa (cualquier infección que requiera antibióticos).
23. Intolerancia conocida o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o cualquiera de los excipientes).
24. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un ensayo clínico.
25. Mujeres que están embarazadas o amamantando.