Исследование E7050 в комбинации с E7080 у участников с прогрессирующими солидными опухолями (повышение дозы) и у участников с рецидивирующей глиобластомой или нерезектабельной меланомой стадии III или стадии IV после предшествующей системной терапии (расширенная когорта и фаза 2)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть включенными в это исследование:

1. Фаза 1b: нерезектабельные распространенные или метастатические солидные опухоли.

2. Расширенная когорта фазы 1b и фаза 2: гистологически подтвержденный диагноз глиобластомы (расширенная когорта и когорта 1) или меланомы (расширенная когорта и когорта 2).

   Участники расширенной когорты фазы 1b с глиобластомой, когорта 1 фазы 2:

3. Нет признаков активного кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) при исходном сканировании, за исключением тех участников с рецидивирующей глиобластомой, у которых стабильная степень 1.
4. Участники, имеющие первый или второй рецидив, подтвержденный магнитно-резонансной томографией (МРТ), после первичного лечения с хирургической резекцией или биопсией, лучевой терапией и до двух предшествующих системных процедур.
5. Если участники принимают кортикостероиды, они должны принимать стабильную дозу в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

6. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как двумерное усиление контраста с четко очерченными краями по данным компьютерной томографии (КТ) или МРТ, с минимальным диаметром 1 см и видимым на двух аксиальных срезах, расстояние между которыми предпочтительно составляет не более 5 миллиметров (мм) с интервалом 0 мм. пропускать.

   Участники расширенной когорты меланомы фазы 1b, когорта 2 фазы 2:

7. Рентгенографические/фотографические доказательства прогрессирования заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) (Приложение 3) после не более чем двух предшествующих системных схем лечения нерезектабельной стадии III или стадии IV.
8. Американский объединенный комитет по раку (AJCC) нерезектабельная меланома стадии III или стадии IV.

9. Поддающееся измерению заболевание, отвечающее следующим критериям:

   1. По крайней мере, одно поражение размером более или равное 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или более или равном 1,5 см (см) в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с помощью КТ/МРТ или фотографии. Если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть больше или равен 1,5 см.
   2. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная абляция, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.

   Все участники:

10. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
11. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ниже или равное 150/90 миллиметрам ртутного столба (мм рт.ст.) при скрининге и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до скринингового визита.
12. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке менее или равный 2,0 мг на децилитр (мг/дл) или расчетный клиренс креатинина более или равный 40 миллиграммам в минуту (мл/мин) по формуле Кокрофта и Голта (см. Приложение 5). ).

13. Адекватная функция костного мозга:

    • Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мм3 (больше или равно 1,5 x 10^3/мкл);
    • Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3 (больше или равны 100 x 10^9/л);
    • Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл. 14. Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) меньше или равное 1,5.

14. Адекватная функция печени:

    • Билирубин меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера;
    • ЩФ, АЛТ и АСТ меньше или равны 3 х ВГН (меньше или равны 5 х ВГН, если у участника есть метастазы в печени).
15. Возраст мужчин и женщин больше или равен 18 годам на момент информированного согласия.
16. Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность бета-хорионического гонадотропина человека [В-ХГЧ] 25 МЕ/л или эквивалентных единиц при скрининге и исходном посещении (отдельная исходная оценка не требуется, если скрининг отрицательный). тест на беременность был получен в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата). Женщины детородного возраста, если они не практикуют полное воздержание или имеют вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией, должны согласиться использовать два высокоэффективных метода контрацепции: например, 1) внутриматочную спираль (ВМС) или внутриматочную систему (ВМС); 2) барьерный метод, такой как презерватив или окклюзионная чаша (диафрагма или цервикальные/сводчатые колпачки) + спермицид (пена, гель, крем и т. д.); 3) пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Использование метода двойного барьера (т. е. одновременное использование презерватива + окклюзионной чашки [диафрагмы или цервикального/сводчатого колпачка] + спермицида [пены, геля, крема и т. д.]) принято как два высокоэффективных метода контрацепция. Единственными участниками, которые будут освобождены от этого требования, являются женщины в постменопаузе (определяемые как женщины с аменореей в течение не менее 12 месяцев подряд в соответствующей возрастной группе без другой известной или предполагаемой основной причины) или участники, которые были стерилизованы хирургическим путем или стерильность которых доказана иным образом (например, двусторонняя перевязка маточных труб с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Все женщины с репродуктивным потенциалом, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального контрацептива в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после него. отмена исследуемого препарата.
17. Участники мужского пола, которые являются партнерами женщин детородного возраста, должны использовать презерватив + спермицид, а их партнерши, если они детородного возраста, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (см. методы, описанные в Критерии включения № 18), начиная как минимум с 1 менструального цикла. до начала приема исследуемого препарата, в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда участники мужского пола полностью воздерживаются от половой жизни или перенесли успешную вазэктомию с подтвержденной азооспермией, или если партнерши-женщины не были стерилизованы хирургическим путем. или иным образом доказана стерильность (см. Критерий включения № 16).
18. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из этого исследования:

1. Повышение дозы фазы 1b: участники, прекратившие предшествующий прием ингибитора ТК (включая VEGFR и таргетную терапию рецептора c-Met) из-за токсичности, не будут допущены к участию.
2. Участники этапа 1b повышения дозы (3+3 части) с первичными опухолями ЦНС
3. Участники фазы 1b повышения дозы, участники с меланомой в расширенной когорте и когорта фазы 2: участники с нелеченными или нестабильными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) исключены. участники, которые завершили местную терапию и прекратили использование стероидов по этому показанию по крайней мере за 4 недели до начала лечения и оставались бессимптомными в течение как минимум 4 недель до начала лечения, имеют право на участие.
4. Фаза 2: Предшествующее лечение, нацеленное на VEGF, или лечение, нацеленное на c-Met или фактор роста гепатоцитов (HGF).

5. Фаза 2: активное злокачественное новообразование (за исключением глиобластомы (группа 1) или нерезектабельной меланомы стадии III или стадии IV (группа 2); или меланомы in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки) в пределах последние 24 месяца.

   Участники расширенной когорты фазы 1b с глиобластомой и когорта 1 фазы 2:

6. Более двух рецидивов глиобластомы.
7. Предшествующее лечение бевацизумабом.
8. Хирургическая резекция опухоли головного мозга в течение 4 недель или предшествующая стереотаксическая биопсия в течение 2 недель после визита для скрининга.
9. Предшествующая лучевая терапия в течение 12 недель, за исключением случаев, когда имеется новая область усиления, соответствующая рецидиву опухоли за пределами поля облучения (за областью высокой дозы или линией 80% изодоз), или при гистопатологическом образце имеется однозначно подтвержденная биопсией жизнеспособная опухоль (например, «солидные» участки опухоли (т.е. более 70% ядер опухолевых клеток в областях), высокое или прогрессирующее увеличение индекса пролиферации MIB-1 по сравнению с предшествующей биопсией или признаки гистологического прогрессирования или увеличения анаплазии в опухоли).

10. Участники, которые получали фермент-индуцирующие противоэпилептические средства в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон или окскарбазепин).

    Участники расширенной когорты фазы 1b с меланомой и когорты фазы 2 2:

11. Более двух предшествующих системных схем лечения нерезектабельного заболевания стадии III или стадии IV.

    Все участники

12. Предшествующее воздействие E7050 или ленватиниба.
13. Меланома внутриглазного происхождения.
14. участники, получившие какое-либо противораковое лечение в течение 21 дня (6 недель для группы нитрозомочевины 1) или любой исследуемый агент в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или которые не оправились от какой-либо острой токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением.
15. Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
16. Участникам с протеинурией более 1+ в анализе мочи будет проведен 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники с содержанием белка в моче больше или равным 1 г/24 часа не будут допущены к участию.
17. Неспособность принимать пероральные препараты, желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание Е7050 или ленватиниба.
18. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая лечения.
19. Удлинение интервала QTc более чем до 480 мсек.
20. Нарушение свертываемости крови или тромботическое расстройство, требующее антикоагулянтной терапии, такой как варфарин или аналогичные препараты, требующие терапевтического мониторинга МНО (разрешено лечение низкомолекулярным гепарином [НМГ]).
21. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
22. Активная инфекция (любая инфекция, требующая антибиотикотерапии).
23. Известная непереносимость или известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов (или любому из вспомогательных веществ).
24. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя, исключает участие в клиническом исследовании.
25. Женщины, которые беременны или кормят грудью.