Az E7050 és az E7080 kombinációs vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél (dózisemelés) és visszatérő glioblasztómában vagy nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél korábbi szisztémás terápia után (expanziós kohorsz és 2. fázis)

Bevételi kritériumok:

A résztvevőknek teljesíteniük kell az alábbi kritériumok mindegyikét, hogy részt vehessenek ebben a tanulmányban:

1. 1b fázis: Nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatok.

2. 1b. fázis expanziós kohorsz és 2. fázis: Glioblasztóma (expanziós kohorsz és 1. kohorsz) vagy melanoma (expanziós kohorsz és 2. kohorsz) szövettanilag megerősített diagnózisa.

   1b. fázis bővítési kohorsz glioblasztóma résztvevői, 2. fázis 1. kohorsz:

3. A kiindulási szkenneléseken nincs bizonyíték aktív központi idegrendszeri (CNS) vérzésre, kivéve azoknál a visszatérő glioblasztómában szenvedő résztvevőknél, akik stabil 1. fokozatúak.
4. Azok a résztvevők, akiknél az első vagy második kiújulást mágneses rezonancia képalkotás (MRI) dokumentálta, műtéti reszekcióval vagy biopsziával, sugárkezeléssel és legfeljebb két korábbi szisztémás kezeléssel végzett elsődleges kezelést követően.
5. Ha a résztvevők kortikoszteroidokat szednek, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 1 hétig stabil adagot kell kapniuk.

6. Mérhető betegség, amelyet kétdimenziós kontrasztot fokozó elváltozásokként határoznak meg számítógépes tomográfiával (CT) vagy MRI-vizsgálattal egyértelműen meghatározott szélekkel, minimális átmérővel 1 cm, és két axiális szeleten láthatóak, amelyek egymástól lehetőleg legfeljebb 5 mm (mm) távolságra vannak egymástól 0 mm-rel. kihagyni.

   1b. fázisú bővítési kohorsz melanoma résztvevői, 2. fázis 2. kohorsz:

7. A betegség progressziójának radiográfiás/fényképes bizonyítéka a válasz értékelési kritériumai szerint szilárd daganatokban (RECIST 1.1) (3. függelék) legfeljebb két korábbi szisztémás kezelés után nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú betegség esetén.
8. Az American Joint Committee on Cancer (AJCC) nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma.

9. Mérhető betegség, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Legalább egy 1,0 cm-nél nagyobb vagy egyenlő lézió a leghosszabb átmérőben egy nem nyirokcsomó esetében, vagy legalább 1,5 cm (cm) a rövid tengely átmérőjében egy nyirokcsomó esetében, amely a RECIST szerint sorozatosan mérhető 1.1 CT/MRI vagy fényképezés segítségével. Ha csak egy céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor a leghosszabb átmérőjének 1,5 cm-nél nagyobbnak kell lennie.
   2. A külső sugaras sugárkezelést vagy loko-regionális terápiát, például rádiófrekvenciás ablációt alkalmazó lézióknak a RECIST 1.1 alapján progresszív betegség jeleit kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.

   Minden résztvevő:

10. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
11. Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, a definíció szerint a vérnyomás legfeljebb 150/90 higanymilliméter (Hgmm) a szűréskor, és nem változik a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek száma a szűrővizsgálat előtti 1 héten belül.
12. Megfelelő veseműködés, amelyet a szérum kreatininszintje legfeljebb 2,0 milligramm/dl (mg/dL) vagy a számított kreatinin-clearance legalább 40 milliliter/perc (mL/perc) bizonyít a Cockcroft- és Gault-képlet szerint (lásd az 5. függeléket). ).

13. A csontvelő megfelelő működése:

    • Abszolút neutrofilszám 1500/mm3 vagy annál nagyobb (1,5 x 10^3/uL vagy annál nagyobb);
    • 100 000/mm3 vagy annál nagyobb vérlemezkék (100 x 10^9/l vagy annál nagyobb);
    • Hemoglobin 9,0 g/dl vagy annál nagyobb. 14. Megfelelő véralvadási funkció, amelyet 1,5-nél kisebb vagy azzal egyenlő nemzetközi normalizált arány (INR) bizonyít.

14. Megfelelő májműködés:

    • Bilirubin a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindróma nem konjugált hiperbilirubinémiáját;
    • ALP, ALT és AST legfeljebb 3 x ULN (kisebb vagy egyenlő, mint 5 x ULN, ha a résztvevőnek májmetasztázisai vannak).
15. A férfiak vagy a nők életkora legalább 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.
16. Minden nősténynek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű béta-humán koriongonadotropin [B-hCG] egység a szűrés és a kiindulási vizit alkalmával (negatív szűrés esetén nincs szükség külön kiindulási értékelésre). terhességi tesztet végeztek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órával). A fogamzóképes korú nőknek, ha nem gyakorolják a teljes absztinenciát, vagy ha vazectomizált partnerük megerősített azoospermiával rendelkezik, bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába: például 1) méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS); 2) gát módszer, például óvszer vagy okkluzív csésze (rekeszizom vagy méhnyak-/boltozatsapkák) + spermicid (hab, gél, krém stb.); 3) orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlók a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig. A kettős gát módszer alkalmazása (azaz óvszer + okkluzív csésze [rekeszizom vagy méhnyak-/boltozatsapkák] + spermicid [hab, gél, krém stb.] egyidejű használata) elfogadott két rendkívül hatékony módszer. fogamzásgátlás. Az egyetlen résztvevő, aki mentesül e követelmény alól, a posztmenopauzás nők (amelyek legalább 12 egymást követő hónapja amenorrhoeás nők, a megfelelő korcsoportba tartoznak, más ismert vagy feltételezett elsődleges ok nélkül), vagy olyan résztvevők, akiket műtéti úton sterilizáltak, ill. akik egyébként bizonyítottan sterilek (azaz kétoldali petevezeték lekötés műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt, teljes méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt). Minden szaporodási képességű és hormonális fogamzásgátlót használó nőnek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell részesülnie ugyanazon hormonális fogamzásgátlóból, és ugyanazt a fogamzásgátlót kell alkalmaznia a vizsgálat alatt és 30 napig azt követően. tanulmányozza a gyógyszer abbahagyását.
17. Azoknak a férfi résztvevőknek, akik fogamzóképes nők partnerei, óvszert + spermicidet kell használniuk, női partnereiknek pedig, ha fogamzóképes korúak, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd a 18-as felvételi kritériumban leírt módszereket) legalább 1 menstruációs ciklustól kezdődően. a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 30 napig, kivéve, ha a férfi résztvevők szexuálisan teljesen absztinensek, vagy sikeres vazektómián estek át igazolt azoospermiával, vagy ha a női partnereket műtétileg nem sterilizálták. vagy egyéb módon bizonyítottan sterilek (lásd a 16. beválasztási kritériumot).
18. Önkéntes beleegyezés írásos, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság és képesség a protokoll minden szempontjának betartására.

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek ebből a vizsgálatból:

1. 1b. fázis Dózisemelés: Azok a résztvevők, akik toxicitás miatt abbahagyták a korábbi TK-gátló (beleértve a VEGFR- és c-Met-receptor célzott terápiát) kezelését, nem lesznek jogosultak.
2. 1b. fázisú dózisemelés (3+3 rész) elsődleges központi idegrendszeri daganatokkal rendelkező résztvevők
3. 1b. fázisú dóziseszkalációs résztvevők, melanómás résztvevők az expanziós kohorszban és 2. fázis 2. kohorsz: A központi idegrendszerben (CNS) kezeletlen vagy instabil metasztázisokkal rendelkező résztvevők nem tartoznak ide. Azok a résztvevők, akik befejezték a helyi terápiát, és a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel abbahagyták a szteroidok alkalmazását erre az indikációra, és a kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig tünetmentesek maradtak.
4. 2. fázis: VEGF-célzott kezelés vagy c-Met vagy hepatocita növekedési faktor (HGF) célzott kezelés előtti expozíció.

5. 2. fázis: Aktív rosszindulatú daganat (kivéve a glioblasztóma (1. kohorsz) vagy a nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma (2. kohorsz); vagy in situ melanoma, bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, vagy in situ méhnyak karcinóma) elmúlt 24 hónap.

   Az 1b. fázis bővítési kohorsz glioblasztóma résztvevői és a 2. fázis 1. kohorsza:

6. A glioblasztóma több mint két kiújulása.
7. Előzetes bevacizumab kezelés.
8. Agydaganat műtéti eltávolítása 4 héten belül, vagy előzetes sztereotaxiás biopszia a szűrővizsgálatot követő 2 héten belül.
9. Előzetes sugárkezelés 12 héten belül, kivéve, ha a sugárzón kívül (a nagy dózisú régión vagy a 80%-os izodózisvonalon túl) új, a kiújuló daganattal összhangban lévő fokozódási terület van, vagy a kórszövettani mintavétel során biopsziával bizonyított, egyértelműen életképes daganat található (pl. "szilárd" daganatos területek (pl. területeken több mint 70% tumorsejtmag), a MIB-1 proliferációs index magas vagy progresszív növekedése a korábbi biopsziához képest, vagy bizonyíték a szövettani progresszióra vagy a daganat fokozott anapláziájára).

10. Azok a résztvevők, akik enzimindukáló antiepilepsziás szereket kaptak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül (például karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, primidon vagy oxkarbazepin).

    Az 1b. fázisú bővítési kohorsz résztvevői melanomában és a 2. fázis 2. kohorszában:

11. Több mint két korábbi szisztémás kezelés nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú betegségre.

    Minden résztvevő

12. E7050 vagy lenvatinib korábbi expozíciója.
13. Intraokuláris eredetű melanoma.
14. olyan résztvevők, akik 21 napon belül (1. kohorsz nitrozureák esetén 6 héten belül) vagy bármilyen vizsgálati szerben részesültek rákellenes kezelésben a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül, vagy akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos akut toxicitásból.
15. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
16. Azok a résztvevők, akiknél a vizeletvizsgálat során több mint 1 proteinuria van, 24 órás vizeletgyűjtésen vesznek részt a proteinuria mennyiségi értékelése céljából. Azok a résztvevők, akiknek vizeletfehérje 1 g/24 óra vagy annál nagyobb, nem jogosultak.
17. Képtelenség szájon át szedni gyógyszert, gyomor-bélrendszeri felszívódási zavar, gyomor-bélrendszeri anasztomózis vagy bármely más olyan állapot, amely befolyásolhatja az E7050 vagy a lenvatinib felszívódását.
18. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórtörténetben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályát meghaladó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül; vagy orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar.
19. A QTc-intervallum megnyúlása több mint 480 msec-re.
20. Vérzési rendellenesség vagy trombózisos rendellenesség, amely véralvadásgátló kezelést, például warfarint vagy hasonló, terápiás INR-ellenőrzést igénylő szereket igényel (kis molekulatömegű heparinnal [LMWH] történő kezelés megengedett).
21. Aktív hemoptysis (legalább 0,5 teáskanál élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
22. Aktív fertőzés (bármilyen fertőzés, amely antibiotikumot igényel).
23. Ismert intolerancia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel (vagy bármely segédanyaggal) szemben.
24. Minden olyan egészségügyi vagy egyéb állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a klinikai vizsgálatban való részvételt.
25. Terhes vagy szoptató nőstények.