Veliparib et Dinaciclib dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur solide pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Une chimiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie pendant 3 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de toute chimiothérapie antérieure ; les patients ne doivent pas avoir eu de nitrosourées ou de mitomycine C pendant 6 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Une exposition antérieure à des inhibiteurs approuvés des récepteurs à tyrosine kinase est autorisée ; au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées depuis la fin de l'inhibiteur de la kinase et le début du traitement à l'étude
• Une radiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent avoir reçu aucune radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les patients ne peuvent pas avoir de zones de moelle irradiée dépassant 40 % du volume de la moelle osseuse
• Les thérapies et immunothérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la Food and Drug Administration [FDA]) sont autorisées ; les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 3 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de ces thérapies
• Une exposition antérieure à ABT888 ou à d'autres inhibiteurs de PARP est autorisée dans toutes les cohortes ; une exposition antérieure à des inhibiteurs de la kinase cycline-dépendante autres que SCH727965 est autorisée
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mm^3
• Hémoglobine (Hb) > 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Bilirubine totale < 1,5 mg/dl
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale ; pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues, AST et ALT = < 5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les effets de l'ABT-888 et du SCH727965 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; de plus, si un homme soupçonne qu'il a engendré un enfant tout en prenant des agents de l'étude, il doit également en informer immédiatement son médecin traitant
• Les patients éligibles dans les phases d'escalade de dose de l'essai doivent accepter des biopsies de peau normale, à moins qu'ils ne subissent des biopsies tumorales facultatives ; l'exigence de biopsie obligatoire peut être levée à la discrétion du chercheur principal en cas de contre-indication médicale (par ex. allergie à la lidocaïne); les patients inscrits dans les cohortes élargies doivent accepter l'échantillonnage de la tumeur ; les patients sous anticoagulation doivent pouvoir conserver de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire pendant une durée suffisante pour que les biopsies cutanées et tumorales puissent être effectuées en toute sécurité ; Le PT/INR et le PTT doivent être =< 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale avant la réalisation de biopsies cutanées ou tumorales, avec des valeurs revérifiées après l'examen d'éligibilité comme indiqué médicalement
• Les patients doivent pouvoir avaler des pilules
• Les patients inscrits dans les cohortes déficientes en BRCA doivent avoir une mutation germinale BRCA1 ou BRCA2 documentée ; alternativement, les patients atteints de tumeurs porteuses de mutations somatiques BRCA peuvent également s'inscrire après discussion avec l'investigateur principal
• Tous les patients doivent accepter de fournir un bloc de tissu d'archives ou un échantillon de paraffine provenant d'un bloc de tissus d'archives (environ 10 sections) à utiliser dans des études corrélatives pharmacodynamiques ; cependant, les patients ne sont pas considérés comme inéligibles si la tumeur archivée n'est pas disponible
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé ; les sujets doivent être disposés à respecter les horaires de dose et de visite

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent recevoir aucune autre thérapie anticancéreuse (cytotoxique, biologique, radiologique ou hormonale autre que pour le remplacement) pendant cette étude, à l'exception des médicaments qui sont prescrits pour les soins de soutien mais qui peuvent potentiellement avoir un effet anticancéreux (c. acétate de mégestrol, bisphosphonates); en outre, les hommes recevant un traitement pour le cancer de la prostate seront maintenus à des niveaux castrés de testostérone par la poursuite des agonistes de l'hormone de libération de la lutéinisation ; la radiothérapie palliative (XRT) peut être administrée à l'étude après discussion documentée avec l'investigateur principal ; pour les patients des cohortes d'expansion, il ne doit pas s'agir de lésions cibles
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues sont exclus ; les patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) qui ont été traités doivent être stables sans symptômes pendant> 3 mois après la fin de ce traitement et sans traitement stéroïdien, avec une documentation d'image requise avant l'inscription à l'étude
• Tout patient nécessitant un maintien chronique du nombre de globules blancs ou de granulocytes grâce à l'utilisation d'un facteur de croissance (par ex. Neulasta, Neupogen)
• Patients ayant déjà reçu SCH727965
• Patients atteints d'autres conditions médicales jugées par l'investigateur comme étant cliniquement pertinentes dans le cadre de cette étude, qui peuvent inclure des processus infectieux actifs, des vomissements intraitables ou une maladie diarrhéique chronique
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ABT-888 et SCH727965 sont des agents anti-prolifératifs avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ABT-888 et SCH727965, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ABT-888 et SCH727965 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients ayant des antécédents de convulsions qui ont subi une crise dans les trois mois précédant l'inscription sont exclus
• Sujets ayant une allergie connue à la lidocaïne
• Les sujets prenant un puissant inhibiteur du CYP3A4 ou un inducteur du CPY3A4 qui ne peuvent pas être remplacés par un autre médicament sont exclus
• Sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) liée au traitement (LMA-t)/syndrome myélodysplasique (SMD) ou présentant des caractéristiques évocatrices de LMA/SMD
• Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical