Veliparib és Dinaciclib előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük olyan szolid daganatról, amelyre nem létezik gyógyító terápia
• A résztvevőknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Előzetes kemoterápia megengedett; a betegek nem részesülhetnek kemoterápiában a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hétig, és teljesen felépülniük kell bármely korábbi kemoterápia akut hatásaiból; a betegek nem kaphattak nitrozoureát vagy mitomicin C-t 6 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• A jóváhagyott receptor tirozin kináz inhibitorokkal való előzetes expozíció megengedett; legalább 5 felezési időnek el kell telnie a kinázgátló kezelés befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése óta
• Előzetes sugárterápia megengedett; a betegek nem részesültek sugárkezelésben a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 héten belül; a betegeknél a besugárzott csontvelő területe nem haladhatja meg a csontvelő térfogatának 40%-át
• Előzetes kísérleti (Food and Drug Administration [FDA] által nem engedélyezett) terápiák és immunterápiák megengedettek; a betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hétig nem részesülhetnek ezekben a terápiákban, és teljesen felépülniük kell ezen terápiák akut hatásaiból.
• Az ABT888-cal vagy más PARP-gátlókkal való előzetes expozíció minden kohorszban megengedett; az SCH727965-től eltérő ciklinfüggő kináz inhibitorokkal való előzetes expozíció megengedett
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) > 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Összes bilirubin < 1,5 mg/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = a normálérték intézményi felső határának 2,5-szerese; az ismert májmetasztázisokkal rendelkező alanyok esetében az AST és az ALT = a normál intézményi felső határának 5-szöröse
• Kreatinin = a normál intézményi felső határának 1,5-szöröse vagy a kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = a normál intézményi felső határának 1,5-szerese
• Az ABT-888 és SCH727965 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; továbbá, ha egy férfi azt gyanítja, hogy gyermeket szült, miközben vizsgálati szereket szed, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A vizsgálat dózisemelési szakaszában részt vevő jogosult betegeknek bele kell egyezniük a normál bőr biopsziájába, kivéve, ha opcionális tumorbiopszián esnek át; a kötelező biopsziás követelménytől a vizsgálatvezető belátása szerint el lehet tekinteni bármilyen orvosi ellenjavallat esetén (pl. lidokain allergia); a kibővített kohorszokba felvett betegeknek bele kell egyezniük a tumormintavételbe; a véralvadásgátló kezelés alatt álló betegeknek elegendő ideig kell tartaniuk warfarint vagy kis molekulatömegű heparint ahhoz, hogy a bőr- és daganatbiopszia biztonságos legyen; A PT/INR-nek és a PTT-nek a normál intézményi felső határának 1,5-szerese kell legyen a bőr- vagy tumorbiopszia elvégzése előtt, és az értékeket az alkalmassági szűrés után újra ellenőrizni kell, ha az orvosilag indokolt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• A BRCA-hiányos kohorszokba beiratkozott betegeknek dokumentált BRCA1 vagy BRCA2 csíravonal mutációval kell rendelkezniük; alternatív módon szomatikus BRCA mutációt hordozó daganatos betegek is beiratkozhatnak a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélés után.
• Minden betegnek bele kell egyeznie egy archivális szövetblokk vagy az archív szövetblokkból származó paraffinminta (körülbelül 10 metszet) biztosításához a farmakodinámiás korrelatív vizsgálatokban való felhasználáshoz; a betegek azonban nem minősülnek alkalmatlannak, ha nem áll rendelkezésre archív daganat
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot; az alanyoknak hajlandónak kell lenniük az adagolási és látogatási ütemterv betartására

Kizárási kritériumok:

• A betegek a vizsgálat ideje alatt nem kaphatnak más rákellenes terápiát (citotoxikus, biológiai, sugárkezelést vagy hormonális terápiát, kivéve pótlás céljából), kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket szupportív kezelésre írnak fel, de potenciálisan rákellenes hatással bírhatnak (pl. megesztrol-acetát, biszfoszfonátok); ezen túlmenően a prosztatarák kezelésében részesülő férfiak a luteinizáló hormon agonisták kezelésének folytatása révén a tesztoszteron kasztrált szintjén maradnak; palliatív sugárterápia (XRT) adható a vizsgálat során, miután dokumentált megbeszélést folytatott a vezető kutatóval; az expanziós csoportokba tartozó betegek esetében ez nem tartalmazhat célléziókat
• Az ismerten aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek nem tartoznak ide; azoknak a kezelt betegeknek, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, stabilnak kell lennie, tünetmentesen a kezelés befejezése után több mint 3 hónapig, és a szteroidos kezelésen kívüli kezelést követően képdokumentáció szükséges a vizsgálatba való felvétel előtt
• Bármely beteg, akinek a fehérvérsejtszám vagy a granulocitaszám krónikus fenntartására van szüksége növekedési faktor támogatása (pl. Neulasta, Neupogen)
• Azok a betegek, akik korábban megkapták az SCH727965-öt
• A vizsgáló által a vizsgálat során klinikailag relevánsnak ítélt egyéb egészségügyi állapotokban szenvedő betegek, amelyek magukban foglalhatnak aktív fertőző folyamatokat, kezelhetetlen hányást vagy krónikus hasmenéses betegséget
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ABT-888 és az SCH727965 antiproliferatív szerek, amelyek teratogén vagy abortuszt okozó hatást okozhatnak; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya ABT-888-cal és SCH727965-tel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ABT-888-mal és SCH727965-tel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, és a felvételt megelőző három hónapon belül rohamot tapasztaltak, kizárják.
• A lidokainra ismert allergiás betegek
• Az olyan erős CYP3A4 inhibitort vagy CPY3A4 induktort szedő alanyok, akiket nem lehet más gyógyszerre váltani, kizárásra kerülnek.
• Kezeléssel összefüggő akut mieloid leukémiában (AML) (t-AML)/myelodysplasiás szindrómában (MDS) vagy AML-re/MDS-re utaló jellemzőkkel rendelkező alanyok
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció