Veliparib y Dinaciclib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de un tumor sólido para el cual no existe una terapia curativa.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Se permite quimioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido quimioterapia durante las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de cualquier quimioterapia previa; los pacientes no deben haber tomado nitrosoureas o mitomicina C durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Se permite la exposición previa a inhibidores de la tirosina quinasa del receptor aprobados; deben haber transcurrido al menos 5 vidas medias desde que se completó el inhibidor de la quinasa y el inicio del tratamiento del estudio
• Se permite la radioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido ninguna radiación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; los pacientes no pueden tener áreas de médula irradiada que superen el 40 % del volumen de la médula ósea
• Se permiten terapias e inmunoterapias experimentales previas (no aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]); los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de estas terapias
• Se permite la exposición previa a ABT888 u otros inhibidores de PARP en todas las cohortes; se permite la exposición previa a inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas que no sean SCH727965
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) > 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dl
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional; para sujetos con metástasis hepáticas conocidas, AST y ALT = < 5 veces el límite superior normal institucional
• Creatinina =< 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 veces el límite superior normal institucional
• Se desconocen los efectos de ABT-888 y SCH727965 en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; además, si un hombre sospecha que ha engendrado un hijo mientras toma los agentes del estudio, también debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes elegibles en las fases de escalada de dosis del ensayo deben aceptar biopsias de piel normal, a menos que se sometan a biopsias tumorales opcionales; el requisito obligatorio de la biopsia se puede omitir a discreción del investigador principal en el caso de cualquier contraindicación médica (p. alergia a la lidocaína); los pacientes inscritos en las cohortes ampliadas deben estar de acuerdo con el muestreo del tumor; los pacientes con anticoagulación deben ser capaces de mantener la warfarina o la heparina de bajo peso molecular durante un período de tiempo suficiente para que las biopsias de piel y tumores sean seguras de realizar; PT/INR y PTT deben ser =< 1,5 veces el límite superior normal institucional antes de la realización de biopsias de piel o tumor, con valores vueltos a verificar después de la evaluación de elegibilidad según lo indicado médicamente
• Los pacientes deben poder tragar pastillas.
• Los pacientes que se inscriban en las cohortes con deficiencia de BRCA deben tener una mutación de línea germinal BRCA1 o BRCA2 documentada; como alternativa, los pacientes con tumores que albergan mutaciones somáticas de BRCA también pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal.
• Todos los pacientes deben aceptar proporcionar un bloque de tejido de archivo o una muestra de parafina del bloque de tejido de archivo (aproximadamente 10 secciones) para usar en estudios correlativos farmacodinámicos; sin embargo, los pacientes no se consideran no elegibles si el tumor de archivo no está disponible
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito; los sujetos deben estar dispuestos a cumplir con los horarios de dosis y visitas

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben recibir ninguna otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal que no sea de reemplazo) mientras estén en este estudio, excepto los medicamentos que se prescriben para la atención de apoyo pero que pueden tener un efecto potencial contra el cáncer (es decir, acetato de megestrol, bisfosfonatos); además, los hombres que reciben tratamiento para el cáncer de próstata se mantendrán en niveles de castración de testosterona mediante la continuación de los agonistas de la hormona liberadora de luteinización; la radioterapia paliativa (XRT) se puede administrar en el estudio después de una discusión documentada con el investigador principal; para pacientes en cohortes de expansión, esto no debe involucrar lesiones diana
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas; los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que han sido tratados deben permanecer estables y sin síntomas durante > 3 meses después de completar ese tratamiento y sin tratamiento con esteroides, y se requiere documentación de imágenes antes de la inscripción en el estudio
• Cualquier paciente que requiera un mantenimiento crónico de los recuentos de glóbulos blancos o de granulocitos mediante el uso de soporte de factor de crecimiento (p. Neulasta, Neupogen)
• Pacientes que han recibido previamente SCH727965
• Pacientes con otras afecciones médicas que el investigador considere clínicamente relevantes en el contexto de este estudio, que pueden incluir procesos infecciosos activos, emesis intratable o enfermedad diarreica crónica.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ABT-888 y SCH727965 son agentes antiproliferativos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ABT-888 y SCH727965, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ABT-888 y SCH727965; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de convulsiones que hayan experimentado una convulsión en los tres meses anteriores a la inscripción.
• Sujetos con alergia conocida a la lidocaína
• Se excluyen los sujetos que toman un inhibidor potente de CYP3A4 o un inductor de CPY3A4 que no se pueden cambiar a otro medicamento.
• Sujetos con leucemia mieloide aguda (AML) relacionada con el tratamiento (t-AML)/síndrome mielodisplásico (MDS) o con características sugestivas de AML/MDS
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical