Veliparib und Dinaciclib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors haben, für den es keine kurative Therapie gibt
• Die Teilnehmer müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Vorherige Chemotherapie ist erlaubt; die Patienten dürfen 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Chemotherapie erhalten haben und müssen sich vollständig von allen akuten Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie erholt haben; Die Patienten dürfen 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben
• Eine vorherige Exposition gegenüber zugelassenen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren ist zulässig; seit dem Ende der Behandlung mit dem Kinase-Inhibitor und dem Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sein
• Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt; Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Bestrahlung erhalten haben; Patienten dürfen keine bestrahlten Knochenmarksbereiche haben, die 40 % des Knochenmarkvolumens überschreiten
• Vorherige experimentelle (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene) Therapien und Immuntherapien sind erlaubt; Die Patienten dürfen diese Therapien 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nicht erhalten haben und müssen sich vollständig von allen akuten Wirkungen dieser Therapien erholt haben
• Eine vorherige Exposition gegenüber ABT888 oder anderen PARP-Inhibitoren ist in allen Kohorten zulässig; eine vorherige Exposition gegenüber anderen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren als SCH727965 ist zulässig
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) > 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts; für Personen mit bekannten Lebermetastasen, AST und ALT =< 5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Auswirkungen von ABT-888 und SCH727965 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; aus diesem Grund müssen gebärfähige Frauen und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Darüber hinaus sollte ein Mann, wenn er während der Einnahme von Studienmitteln den Verdacht hat, ein Kind gezeugt zu haben, ebenfalls unverzüglich seinen behandelnden Arzt informieren
• Geeignete Patienten in den Dosiseskalationsphasen der Studie müssen Biopsien normaler Haut zustimmen, es sei denn, sie unterziehen sich optionalen Tumorbiopsien; Auf die obligatorische Biopsieanforderung kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes im Falle einer medizinischen Kontraindikation verzichtet werden (z. Lidocain-Allergie); Patienten, die in die erweiterten Kohorten aufgenommen werden, müssen der Tumorentnahme zustimmen; Patienten unter Antikoagulation müssen in der Lage sein, Warfarin oder niedermolekulares Heparin ausreichend lange zu halten, um Haut- und Tumorbiopsien sicher durchführen zu können; PT/INR und PTT sollten vor der Durchführung von Haut- oder Tumorbiopsien < 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts betragen, wobei die Werte nach dem Eignungsscreening nach medizinischer Indikation erneut überprüft werden sollten
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten, die in die BRCA-defizienten Kohorten aufgenommen werden, müssen eine dokumentierte BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation aufweisen; Alternativ können Patienten mit Tumoren, die somatische BRCA-Mutationen beherbergen, nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt ebenfalls aufgenommen werden
• Alle Patienten müssen zustimmen, einen archivierten Gewebeblock oder eine Paraffinprobe aus einem archivierten Gewebeblock (ca. 10 Schnitte) zur Verwendung in pharmakodynamischen korrelativen Studien bereitzustellen; Patienten gelten jedoch nicht als ungeeignet, wenn kein archivierter Tumor verfügbar ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen; Die Probanden müssen bereit sein, sich an Dosis- und Besuchspläne zu halten

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen während dieser Studie keine andere Krebstherapie (zytotoxische, biologische, Bestrahlung oder hormonelle als Ersatz) erhalten, mit Ausnahme von Medikamenten, die zur unterstützenden Behandlung verschrieben werden, aber potenziell eine krebshemmende Wirkung haben können (d. h. Megestrolacetat, Bisphosphonate); Darüber hinaus werden Männer, die eine Behandlung gegen Prostatakrebs erhalten, durch Fortführung der Einnahme von Luteinisierungs-Releasing-Hormon-Agonisten auf kastrierten Testosteronspiegeln gehalten; palliative Strahlentherapie (XRT) kann nach dokumentierter Diskussion mit dem Hauptprüfarzt während der Studie verabreicht werden; bei Patienten in Expansionskohorten darf dies keine Zielläsionen betreffen
• Patienten mit bekannten aktiven Hirnmetastasen sind ausgeschlossen; Patienten mit einer Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die behandelt wurden, müssen für > 3 Monate nach Abschluss dieser Behandlung und ohne Steroidbehandlung stabil und ohne Symptome sein, wobei vor Studieneinschluss eine Bilddokumentation erforderlich ist
• Jeder Patient, der eine chronische Aufrechterhaltung der Anzahl weißer Blutkörperchen oder Granulozyten durch die Verwendung von Wachstumsfaktoren (z. Neulasta, Neupogen)
• Patienten, die zuvor SCH727965 erhalten haben
• Patienten mit anderen Erkrankungen, die vom Prüfarzt als klinisch relevant im Rahmen dieser Studie beurteilt werden, die aktive infektiöse Prozesse, hartnäckiges Erbrechen oder chronische Durchfallerkrankungen umfassen können
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ABT-888 und SCH727965 antiproliferative Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit ABT-888 und SCH727965 besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit ABT-888 und SCH727965 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte, die innerhalb von drei Monaten vor der Aufnahme einen Anfall erlitten haben, sind ausgeschlossen
• Probanden mit bekannter Allergie gegen Lidocain
• Patienten mit einem starken CYP3A4-Hemmer oder CPY3A4-Induktor, die nicht auf ein anderes Medikament umgestellt werden können, sind ausgeschlossen
• Patienten mit behandlungsbedingter akuter myeloischer Leukämie (AML) (t-AML)/myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder mit Merkmalen, die auf AML/MDS hindeuten
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation