Veliparib og Dinaciclib til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet diagnose af en solid tumor, for hvilken der ikke findes helbredende terapi
• Deltagerne skal have målbar eller evaluerbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Forudgående kemoterapi er tilladt; patienter må ikke have modtaget kemoterapi i 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have fuld bedring efter eventuelle akutte virkninger af tidligere kemoterapi; patienter må ikke have haft nitrosourea eller mitomycin C i 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Forudgående eksponering for godkendte receptortyrosinkinasehæmmere er tilladt; mindst 5 halveringstider skal være gået siden afslutningen af ​​kinasehæmmeren og påbegyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Forudgående strålebehandling er tilladt; patienter må ikke have modtaget nogen stråling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; patienter må ikke have områder med bestrålet marv, der overstiger 40 % af knoglemarvsvolumen
• Forudgående eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkendte) terapier og immunterapier er tilladt; patienter må ikke have modtaget disse terapier i 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have fuld bedring fra eventuelle akutte virkninger af disse terapier
• Forudgående eksponering for ABT888 eller andre PARP-hæmmere er tilladt i alle kohorter; forudgående eksponering for andre cyclinafhængige kinasehæmmere end SCH727965 er tilladt
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3
• Hæmoglobin (Hgb) > 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Blodplader >= 100.000/mm^3
• Total bilirubin < 1,5 mg/dl
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 gange den institutionelle øvre grænse for normal; for forsøgspersoner med kendte levermetastaser, ASAT og ALAT =< 5 gange institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 gange institutionel øvre grænse for normal normal eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse
• Virkningerne af ABT-888 og SCH727965 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsesdeltagelsens varighed; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; desuden, hvis en mand har mistanke om, at han har fået et barn, mens han tog undersøgelsesmidler, skal han også straks informere sin behandlende læge
• Kvalificerede patienter i dosiseskaleringsfaserne af forsøget skal acceptere biopsier af normal hud, medmindre de gennemgår valgfri tumorbiopsier; det obligatoriske biopsikrav kan fraviges efter den primære investigators skøn i tilfælde af enhver medicinsk kontraindikation (f.eks. lidokain allergi); patienter, der er tilmeldt de udvidede kohorter, skal acceptere tumorprøvetagning; patienter på antikoagulering skal være i stand til at opbevare warfarin eller lavmolekylært heparin i tilstrækkelig lang tid til at gøre hud- og tumorbiopsier sikre at udføre; PT/INR og PTT bør være =< 1,5 gange den institutionelle øvre grænse for normal før udførelse af hud- eller tumorbiopsier, med værdier genkontrolleret efter berettigelsesscreeningen som medicinsk indiceret
• Patienter skal kunne sluge piller
• Patienter, der tilmelder sig de BRCA-deficiente kohorter, skal have en dokumenteret BRCA1- eller BRCA2-kimlinjemutation; alternativt kan patienter med tumorer, der huser somatiske BRCA-mutationer, også tilmeldes efter drøftelse med den primære investigator
• Alle patienter skal acceptere at give en arkivvævsblok eller paraffinprøve fra arkivvævsblok (ca. 10 sektioner) til brug i farmakodynamiske korrelative undersøgelser; patienter anses dog ikke for uegnede, hvis arkivtumor ikke er tilgængelig
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument; forsøgspersoner skal være villige til at overholde dosis- og besøgsplaner

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke modtage anden anti-cancerterapi (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonel anden end til erstatning), mens de er i denne undersøgelse, bortset fra medicin, der er ordineret til understøttende behandling, men som potentielt kan have en anti-cancer-effekt (dvs. megestrolacetat, bisphosphonater); desuden vil mænd, der modtager behandling for prostatacancer, blive opretholdt på kastratniveauer af testosteron ved at fortsætte med luteiniserende-frigivende hormonagonister; palliativ strålebehandling (XRT) kan administreres ved undersøgelse efter dokumenteret drøftelse med den primære investigator; for patienter i ekspansionskohorter må dette ikke involvere mållæsioner
• Patienter med kendte aktive hjernemetastaser er udelukket; patienter med en historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS), der er blevet behandlet, skal være stabile uden symptomer i > 3 måneder efter afslutningen af ​​den behandling og off-steroid behandling, med billeddokumentation påkrævet før studieindskrivning
• Enhver patient, der har behov for kronisk vedligeholdelse af hvide blodlegemer eller granulocyttal ved brug af vækstfaktorstøtte (f. Neulasta, Neupogen)
• Patienter, der tidligere har modtaget SCH727965
• Patienter med andre medicinske tilstande vurderet af investigator til at være klinisk relevante i denne undersøgelses rammer, som kan omfatte aktive infektiøse processer, uoverskuelig emesis eller kronisk diarrésygdom
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ABT-888 og SCH727965 er anti-proliferative midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ABT-888 og SCH727965, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ABT-888 og SCH727965; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med tidligere anfaldshistorie, som har oplevet et anfald inden for de tre måneder forud for indskrivning, er udelukket
• Personer med kendt allergi over for lidokain
• Personer på en potent CYP3A4-hæmmer eller CPY3A4-inducer, som ikke kan skiftes til en anden medicin, er udelukket
• Personer med behandlingsrelateret akut myeloid leukæmi (AML) (t-AML)/myelodysplastisk syndrom (MDS) eller med træk, der tyder på AML/MDS
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation