Велипариб и динациклиб в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, для которой не существует лечебной терапии.
• Участники должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Допускается предварительная химиотерапия; пациенты не должны получать химиотерапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых последствий любой предшествующей химиотерапии; пациенты не должны были принимать нитрозомочевину или митомицин С в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.
• Разрешено предварительное воздействие одобренных ингибиторов тирозинкиназы рецепторов; должно пройти не менее 5 периодов полувыведения с момента окончания приема ингибитора киназы и начала исследуемого лечения.
• Допускается предварительная лучевая терапия; пациенты не должны были получать какое-либо облучение в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; у пациентов может не быть участков облученного мозга, превышающих 40% объема костного мозга
• Разрешены предшествующие экспериментальные (не одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) методы лечения и иммунотерапия; пациенты не должны получать эти методы лечения в течение 3 недель до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых эффектов этих методов лечения.
• Предварительное воздействие ABT888 или других ингибиторов PARP разрешено во всех когортах; допускается предварительное воздействие ингибиторов циклинзависимой киназы, кроме SCH727965
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Гемоглобин (Hgb) > 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Общий билирубин < 1,5 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы; для субъектов с известными метастазами в печень АСТ и АЛТ < 5 раз выше установленного верхнего предела нормы
• Креатинин = < 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы или клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 м^2
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы
• Влияние ABT-888 и SCH727965 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; Кроме того, если мужчина подозревает, что он стал отцом во время приема исследуемых препаратов, он также должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Приемлемые пациенты на этапах повышения дозы должны согласиться на биопсию нормальной кожи, если только они не подвергаются факультативной биопсии опухоли; требование об обязательной биопсии может быть отменено по усмотрению главного исследователя в случае каких-либо медицинских противопоказаний (например, аллергия на лидокаин); пациенты, включенные в расширенные когорты, должны дать согласие на забор опухоли; пациенты, принимающие антикоагулянты, должны быть в состоянии удерживать варфарин или низкомолекулярный гепарин в течение достаточного времени, чтобы сделать биопсию кожи и опухоли безопасной для выполнения; PT / INR и PTT должны быть = < 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы перед выполнением биопсии кожи или опухоли, с повторной проверкой значений после скрининга приемлемости по медицинским показаниям.
• Пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты, включенные в когорты с дефицитом BRCA, должны иметь задокументированную мутацию зародышевой линии BRCA1 или BRCA2; в качестве альтернативы, пациенты с опухолями, содержащими соматические мутации BRCA, также могут быть включены после обсуждения с главным исследователем.
• Все пациенты должны согласиться предоставить блок архивной ткани или образец парафина из блока архивной ткани (приблизительно 10 срезов) для использования в фармакодинамических коррелятивных исследованиях; тем не менее, пациенты не считаются неподходящими, если архивная опухоль недоступна.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия; субъекты должны быть готовы придерживаться доз и графиков посещений

Критерий исключения:

• Пациенты не должны получать какую-либо другую противораковую терапию (цитотоксическую, биологическую, лучевую или гормональную, кроме заместительной) во время этого исследования, за исключением лекарств, которые назначают для поддерживающей терапии, но потенциально могут иметь противораковый эффект (т. мегестрола ацетат, бисфосфонаты); кроме того, у мужчин, получающих лечение от рака предстательной железы, будет поддерживаться кастрационный уровень тестостерона за счет продолжения приема агонистов лютеинизирующего рилизинг-гормона; паллиативная лучевая терапия (XRT) может быть назначена в ходе исследования после документированного обсуждения с главным исследователем; для пациентов в расширенных когортах это не должно включать целевые поражения
• Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг исключаются; пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе, которые получали лечение, должны быть стабильными и не иметь симптомов в течение > 3 месяцев после завершения этого лечения и прекращения лечения стероидами, при этом перед включением в исследование требуется документация изображений
• Любой пациент, нуждающийся в постоянном поддержании количества лейкоцитов или количества гранулоцитов с помощью поддержки фактора роста (например, Неуласта, Нейпоген)
• Пациенты, которые ранее получали SCH727965
• Пациенты с другими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми в условиях данного исследования, которые могут включать активные инфекционные процессы, трудноизлечимую рвоту или хронические диарейные заболевания.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ABT-888 и SCH727965 являются антипролиферативными агентами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ABT-888 и SCH727965, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ABT-888 и SCH727965; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Исключаются пациенты с предшествующим анамнезом судорог, которые перенесли судороги в течение трех месяцев до включения в исследование.
• Субъекты с известной аллергией на лидокаин
• Субъекты, получающие мощный ингибитор CYP3A4 или индуктор CYP3A4, которых нельзя заменить другим лекарством, исключаются.
• Субъекты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (t-ОМЛ)/миелодиспластическим синдромом (МДС), связанным с лечением, или с признаками, указывающими на ОМЛ/МДС
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови