Veliparib e Dinaciclib nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di un tumore solido per il quale non esiste alcuna terapia curativa
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• È consentita una precedente chemioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia per 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi completamente da qualsiasi effetto acuto di qualsiasi precedente chemioterapia; i pazienti non devono aver assunto nitrosourea o mitomicina C per 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• È consentita una precedente esposizione agli inibitori approvati della tirosin-chinasi del recettore; devono essere trascorse almeno 5 emivite dal completamento dell'inibitore della chinasi e dall'inizio del trattamento in studio
• È consentita la precedente radioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto alcuna radiazione entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; i pazienti non possono avere aree di midollo irradiato superiori al 40% del volume del midollo osseo
• Sono consentite terapie e immunoterapie sperimentali precedenti (non approvate dalla Food and Drug Administration [FDA]); i pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi completamente da qualsiasi effetto acuto di queste terapie
• L'esposizione precedente ad ABT888 o ad altri inibitori di PARP è consentita in tutte le coorti; è consentita una precedente esposizione a inibitori della chinasi ciclina-dipendenti diversi da SCH727965
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3
• Emoglobina (Hgb) > 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dl
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale; per i soggetti con metastasi epatiche note, AST e ALT = < 5 volte il limite superiore normale istituzionale
• Creatinina =< 1,5 volte il limite superiore istituzionale della clearance normale o della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale
• Gli effetti di ABT-888 e SCH727965 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; inoltre, se un uomo sospetta di aver avuto un figlio durante l'assunzione degli agenti oggetto dello studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti eleggibili nelle fasi di aumento della dose dello studio devono acconsentire alle biopsie della pelle normale, a meno che non vengano sottoposte a biopsie tumorali facoltative; il requisito obbligatorio della biopsia può essere revocato a discrezione del ricercatore principale in caso di qualsiasi controindicazione medica (ad es. allergia alla lidocaina); i pazienti arruolati nelle coorti ampliate devono accettare il campionamento del tumore; i pazienti in terapia anticoagulante devono essere in grado di trattenere warfarin o eparina a basso peso molecolare per un periodo di tempo sufficiente a rendere sicure le biopsie cutanee e tumorali; PT/INR e PTT devono essere =< 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale prima dell'esecuzione di biopsie cutanee o tumorali, con valori ricontrollati dopo lo screening di idoneità come indicato dal punto di vista medico
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole
• I pazienti che si arruolano nelle coorti con deficienza di BRCA devono avere una mutazione germinale BRCA1 o BRCA2 documentata; in alternativa, i pazienti con tumori che ospitano mutazioni BRCA somatiche possono anche arruolarsi dopo aver discusso con il ricercatore principale
• Tutti i pazienti devono accettare di fornire un blocco di tessuto d'archivio o un campione di paraffina dal blocco di tessuto d'archivio (circa 10 sezioni) da utilizzare negli studi farmacodinamici correlativi; tuttavia, i pazienti non sono considerati non idonei se il tumore archiviato non è disponibile
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto; i soggetti devono essere disposti a rispettare la dose e gli orari delle visite

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono ricevere alcuna altra terapia antitumorale (citotossica, biologica, radiante o ormonale diversa dalla sostituzione) durante questo studio, ad eccezione dei farmaci prescritti per cure di supporto ma che potrebbero potenzialmente avere un effetto antitumorale (ad es. megestrolo acetato, bifosfonati); inoltre, gli uomini che ricevono un trattamento per il cancro alla prostata saranno mantenuti a livelli castrati di testosterone continuando con agonisti dell'ormone di rilascio luteinizzante; la radioterapia palliativa (XRT) può essere somministrata durante lo studio dopo una discussione documentata con il ricercatore principale; per i pazienti in coorti in espansione, ciò non deve comportare lesioni bersaglio
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive note; i pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che sono stati trattati devono essere stabili senza sintomi per> 3 mesi dopo il completamento di tale trattamento e trattamento non steroideo, con documentazione dell'immagine richiesta prima dell'arruolamento nello studio
• Qualsiasi paziente che richieda il mantenimento cronico della conta dei globuli bianchi o della conta dei granulociti attraverso l'uso di fattori di crescita di supporto (ad es. Neulasta, Neupogen)
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto SCH727965
• Pazienti con altre condizioni mediche giudicate dallo sperimentatore clinicamente rilevanti nell'ambito di questo studio, che possono includere processi infettivi attivi, vomito intrattabile o malattia diarroica cronica
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ABT-888 e SCH727965 sono agenti antiproliferativi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ABT-888 e SCH727965, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ABT-888 e SCH727965; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Sono esclusi i pazienti con anamnesi di precedenti convulsioni che hanno avuto una convulsione nei tre mesi precedenti l'arruolamento
• Soggetti con allergia nota alla lidocaina
• Sono esclusi i soggetti che assumono un potente inibitore del CYP3A4 o un induttore del CPY3A4 che non possono essere modificati con un altro farmaco
• Soggetti con leucemia mieloide acuta (AML) (t-AML)/sindrome mielodisplastica (MDS) correlata al trattamento o con caratteristiche indicative di AML/MDS
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale