Veliparibe e Dinaciclibe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de um tumor sólido para o qual não existe terapia curativa
• Os participantes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Quimioterapia prévia é permitida; os pacientes não devem ter recebido quimioterapia por 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos de qualquer quimioterapia anterior; os pacientes não devem ter recebido nitrosoureias ou mitomicina C por 6 semanas antes do início do tratamento do estudo
• A exposição prévia a inibidores de tirosina quinase aprovados é permitida; pelo menos 5 meias-vidas devem ter decorrido desde a conclusão do inibidor da quinase e o início do tratamento do estudo
• Radioterapia prévia é permitida; os pacientes não devem ter recebido nenhuma radiação nas 3 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo; os pacientes podem não ter áreas de medula irradiada excedendo 40% do volume da medula óssea
• Terapias e imunoterapias experimentais anteriores (não aprovadas pela Food and Drug Administration [FDA]) são permitidas; os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos dessas terapias
• A exposição prévia ao ABT888 ou outros inibidores de PARP é permitida em todas as coortes; exposição prévia a inibidores de quinase dependentes de ciclina que não sejam SCH727965 é permitida
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) > 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dl
• Aspartato aminotransferase (AST) (sérica glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 2,5 vezes o limite superior institucional do normal; para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas, AST e ALT = < 5 vezes o limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 vezes o limite superior institucional de normal ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 vezes o limite superior institucional do normal
• Os efeitos de ABT-888 e SCH727965 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; além disso, se um homem suspeitar que teve um filho enquanto tomava os agentes do estudo, ele também deveria informar seu médico assistente imediatamente
• Os pacientes elegíveis nas fases de escalonamento de dose do estudo devem concordar com biópsias de pele normal, a menos que sejam submetidos a biópsias tumorais opcionais; o requisito de biópsia obrigatória pode ser dispensado a critério do investigador principal no caso de qualquer contraindicação médica (por exemplo, alergia à lidocaína); os pacientes inscritos nas coortes expandidas devem concordar com a amostragem do tumor; os pacientes em anticoagulação devem ser capazes de manter a varfarina ou a heparina de baixo peso molecular por um período de tempo suficiente para tornar segura a realização de biópsias de pele e tumores; PT/INR e PTT devem ser =< 1,5 vezes o limite superior institucional do normal antes da realização de biópsias de pele ou tumorais, com valores verificados novamente após a triagem de elegibilidade conforme indicação médica
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Os pacientes inscritos nas coortes deficientes em BRCA devem ter uma mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2 documentada; alternativamente, pacientes com tumores portadores de mutações BRCA somáticas também podem se inscrever após discussão com o investigador principal
• Todos os pacientes devem concordar em fornecer um bloco de tecido de arquivo ou uma amostra de parafina do bloco de tecido de arquivo (aproximadamente 10 seções) para uso em estudos farmacodinâmicos correlativos; no entanto, os pacientes não são considerados inelegíveis se o tumor de arquivo não estiver disponível
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito; os indivíduos devem estar dispostos a aderir aos horários de dose e visita

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem receber nenhuma outra terapia anticancerígena (citotóxica, biológica, radioativa ou hormonal que não seja para reposição) durante este estudo, exceto medicamentos prescritos para cuidados de suporte, mas que podem potencialmente ter um efeito anticancerígeno (ou seja, acetato de megestrol, bisfosfonatos); além disso, homens recebendo tratamento para câncer de próstata serão mantidos em níveis castrados de testosterona pela continuação dos agonistas do hormônio liberador de luteinização; radioterapia paliativa (XRT) pode ser administrada no estudo após discussão documentada com o investigador principal; para pacientes em coortes de expansão, isso não deve envolver lesões-alvo
• Pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas são excluídos; pacientes com história de metástases do sistema nervoso central (SNC) que foram tratados devem estar estáveis ​​sem sintomas por > 3 meses após a conclusão desse tratamento e tratamento sem esteroides, com documentação de imagem necessária antes da inscrição no estudo
• Qualquer paciente que necessite de manutenção crônica das contagens de glóbulos brancos ou contagens de granulócitos por meio do uso de suporte de fator de crescimento (por exemplo, Neulasta, Neupogen)
• Pacientes que já receberam SCH727965
• Pacientes com outras condições médicas julgadas pelo investigador como clinicamente relevantes no cenário deste estudo, que podem incluir processos infecciosos ativos, êmese intratável ou doença diarreica crônica
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ABT-888 e SCH727965 são agentes antiproliferativos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ABT-888 e SCH727965, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ABT-888 e SCH727965; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com histórico de convulsão anterior que sofreram uma convulsão nos três meses anteriores à inscrição são excluídos
• Indivíduos com alergia conhecida à lidocaína
• Indivíduos em uso de um potente inibidor de CYP3A4 ou indutor de CPY3A4 que não podem ser alterados para outro medicamento são excluídos
• Indivíduos com leucemia mielóide aguda relacionada ao tratamento (AML) (t-AML)/síndrome mielodisplásica (MDS) ou com características sugestivas de AML/MDS
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical