Veliparib i Dinaciclib w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie guza litego, dla którego nie istnieje terapia lecznicza
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia; pacjenci nie mogą otrzymywać chemioterapii przez 3 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą całkowicie wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii; pacjenci nie mogli przyjmować nitrozomoczników ani mitomycyny C przez 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na zatwierdzone receptorowe inhibitory kinazy tyrozynowej; musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania od zakończenia podawania inhibitora kinazy i rozpoczęcia leczenia badanym lekiem
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia; pacjenci nie mogli być poddani żadnej radioterapii w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; pacjenci nie mogą mieć obszarów napromienianego szpiku kostnego przekraczających 40% objętości szpiku kostnego
• Dozwolone są wcześniejsze eksperymentalne (nie zatwierdzone przez Food and Drug Administration [FDA]) terapie i immunoterapie; pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 3 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą całkowicie wyzdrowieć z wszelkich ostrych skutków tych terapii
• Wcześniejsza ekspozycja na ABT888 lub inne inhibitory PARP jest dozwolona we wszystkich kohortach; dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na inhibitory kinazy cyklinozależnej inne niż SCH727965
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) > 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
• Płytki >= 100 000/mm^3
• Bilirubina całkowita < 1,5 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce; dla pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby, AspAT i ALT = < 5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Kreatynina =< 1,5 razy górna granica normy lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Wpływ ABT-888 i SCH727965 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; dodatkowo, jeśli mężczyzna podejrzewa, że ​​spłodził dziecko podczas przyjmowania środków badawczych, powinien również natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Kwalifikujący się pacjenci w fazach zwiększania dawki badania muszą wyrazić zgodę na biopsje normalnej skóry, chyba że przejdą opcjonalne biopsje guza; od wymogu biopsji obowiązkowej można odstąpić według uznania głównego badacza w przypadku jakichkolwiek przeciwwskazań medycznych (np. alergia na lidokainę); pacjenci włączeni do rozszerzonych kohort muszą wyrazić zgodę na pobieranie próbek guza; pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe muszą być w stanie utrzymać warfarynę lub heparynę drobnocząsteczkową przez wystarczający czas, aby biopsje skóry i guza były bezpieczne do wykonania; PT/INR i PTT powinny być =< 1,5-krotnością instytucjonalnej górnej granicy normy przed wykonaniem biopsji skóry lub guza, z wartościami ponownie sprawdzonymi po badaniu kwalifikacyjnym, zgodnie ze wskazaniami medycznymi
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci włączani do kohort z niedoborem BRCA muszą mieć udokumentowaną mutację linii zarodkowej BRCA1 lub BRCA2; alternatywnie pacjenci z guzami z mutacjami somatycznymi BRCA mogą również zostać włączeni po omówieniu z głównym badaczem
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnego bloku tkanek lub próbki parafiny z archiwalnego bloku tkanek (około 10 skrawków) do wykorzystania w farmakodynamicznych badaniach korelacyjnych; jednakże pacjenci nie są uznawani za niekwalifikujących się, jeśli archiwalny guz nie jest dostępny
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody; pacjenci muszą być chętni do przestrzegania harmonogramów dawkowania i wizyt

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej innej terapii przeciwnowotworowej (cytotoksycznej, biologicznej, radioterapii lub hormonalnej innej niż zastępcza) podczas tego badania, z wyjątkiem leków, które są przepisywane w leczeniu podtrzymującym, ale mogą potencjalnie mieć działanie przeciwnowotworowe (tj. octan megestrolu, bisfosfoniany); ponadto mężczyźni otrzymujący leczenie raka prostaty będą utrzymywani na kastracyjnym poziomie testosteronu przez kontynuację podawania agonistów hormonu uwalniającego luteinę; radioterapia paliatywna (XRT) może być zastosowana w badaniu po udokumentowanej dyskusji z głównym badaczem; w przypadku pacjentów w kohortach ekspansji nie może to obejmować zmian docelowych
• Pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do mózgu są wykluczeni; pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie, którzy byli leczeni, muszą być stabilni, bez objawów przez > 3 miesiące po zakończeniu tego leczenia i odstawieniu sterydów, z dokumentacją obrazową wymaganą przed włączeniem do badania
• Każdy pacjent wymagający długotrwałego utrzymania liczby białych krwinek lub liczby granulocytów poprzez zastosowanie wspomagającego czynnika wzrostu (np. Neulasta, Neupogen)
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali SCH727965
• Pacjenci z innymi schorzeniami uznanymi przez badacza za klinicznie istotne w warunkach tego badania, które mogą obejmować aktywne procesy zakaźne, oporne na leczenie wymioty lub przewlekłą biegunkę
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ABT-888 i SCH727965 są środkami antyproliferacyjnymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ABT-888 i SCH727965, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ABT-888 i SCH727965; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie, którzy doświadczyli napadu padaczkowego w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem do badania, są wykluczeni
• Osoby ze znaną alergią na lidokainę
• Osoby stosujące silny inhibitor CYP3A4 lub induktor CPY3A4, których nie można zmienić na inny lek, są wykluczone
• Osoby ze związaną z leczeniem ostrą białaczką szpikową (AML) (t-AML)/zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub z cechami wskazującymi na AML/MDS
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej