Chlorhydrate de pazopanib dans le traitement des patients atteints du syndrome de von Hippel-Lindau

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi ; les procédures effectuées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie) et obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence, à condition que ces procédures soient menées conformément au protocole
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Diagnostic génétiquement confirmé de VHL ou maladie mesurable compatible avec le diagnostic clinique de VHL

• Au moins une lésion liée au VHL mesurable, qui fait l'objet d'une surveillance, et le patient ne présente pas de risque immédiat d'avoir besoin d'une intervention pour cette lésion ou d'autres lésions ; la biopsie n'est pas nécessaire étant donné l'étiologie probable connue et l'histoire naturelle dans le cadre d'un test génétique positif

  • Cerveau : hémangioblastome asymptomatique, >= 0,5 cm
  • Colonne vertébrale : hémangioblastome asymptomatique, >= 0,5 cm
  • Rénal : masse solide suspecte de carcinome à cellules rénales (RCC) >= 1 cm ou masse kystique (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Pancréas : masse solide >= 1 cm et =< 3 cm suspecte de tumeur neuroendocrine, ou tumeur neuroendocrine > 3 cm mais non considérée comme opérable
  • Œil : hémangioblastome péripapillaire et/ou maculaire asymptomatique, quelle que soit sa taille
  • Surrénale : phéochromocytome asymptomatique ou contrôlé d'une taille supérieure à 1 cm
• Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement systémique lié au VHL, à condition qu'ils ne soient pas dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue des deux) avant la première dose de pazopanib
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L

• Hémoglobine >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage
• Plaquettes >= 100 X 10^9/L

• Temps de prothrombine (TP) ou rapport normalisé international (INR) =< 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN)

  • Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité ou s'ils sont sous héparine de bas poids moléculaire
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,2 X LSN
• Bilirubine totale =< 1,5 X LSN

• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,0 X LSN

  • Les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées
• Créatinine sérique =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) OU, si > 2,0 mg/dL : clairance de la créatinine calculée (ClCR) >= 50 mL/min

• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1

  • Si UPC >= 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures < 1 g pour être éligibles

• Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle a : le potentiel de ne pas procréer, y compris

  • Toute femme ayant subi une intervention chirurgicale la rendant incapable de devenir enceinte
  • Les sujets n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir connu un arrêt total des règles pendant> = 1 an et être âgés de plus de 45 ans, OU, dans les cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH)> 40 mUI / ml et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)

  • Les sujets utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des règles pendant >= 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause sur la base des concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS ; potentiel de procréer, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate GlaxoSmithKline (GSK) méthodes contraceptives acceptables, lorsqu'ils sont utilisés de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivants :

    • Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période d'administration et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental
    • Contraceptif oral
    • Progestatif injectable
    • Implants de lévonorgestrel
    • Anneau vaginal oestrogénique
    • Patchs contraceptifs percutanés
    • Dispositif intra-utérin (DIU)
    • Stérilisation du partenaire masculin
    • Méthode double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire) ; les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Malignité antérieure. Les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne non liée au VHL et qui n'ont plus de maladie depuis 2 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif
  • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Syndrome de malabsorption
  • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
• Présence d'une infection non contrôlée
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett

• Antécédents d'une ou de plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

  • Angioplastie cardiaque ou stenting
  • Infarctus du myocarde
  • Une angine instable
  • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [PAS] >= 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique [PAD] >= 90 mmHg) ; Remarque : l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude ; la tension artérielle (TA) doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, la moyenne (sur 3 lectures) des valeurs de PAS/PAD de chaque évaluation de la PA doit être < 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois ; Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles
• Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures)
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude
• Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de la liste des médicaments interdits pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude

• Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants :

  • Radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose de pazopanib OU
  • Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose de pazopanib
• Toute toxicité en cours d'un traitement expérimental antérieur qui est> grade 1 et / ou qui progresse en gravité, à l'exception de l'alopécie