Pazopanib-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten; Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Genetisch bestätigte Diagnose von VHL oder messbare Erkrankung im Einklang mit der klinischen Diagnose von VHL

• Mindestens eine messbare VHL-bezogene Läsion, die überwacht wird, und für den Patienten besteht kein unmittelbares Risiko, dass dieser oder andere Läsionen behandelt werden müssen; Eine Biopsie ist angesichts der bekannten wahrscheinlichen Ätiologie und des natürlichen Verlaufs im Rahmen eines positiven Gentests nicht erforderlich

  • Gehirn: asymptomatisches Hämangioblastom, >= 0,5 cm
  • Wirbelsäule: asymptomatisches Hämangioblastom, >= 0,5 cm
  • Niere: Feste, auf Nierenzellkarzinom (RCC) verdächtige Raumforderung >= 1 cm oder zystische Raumforderung (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Bauchspeicheldrüse: solide Masse >= 1 cm und =< 3 cm verdächtig für neuroendokrinen Tumor oder neuroendokriner Tumor > 3 cm, aber nicht operierbar
  • Auge: asymptomatisches peripapilläres und/oder makuläres Hämangioblastom jeder Größe
  • Nebenniere: asymptomatisches oder kontrolliertes Phäochromozytom mit einer Größe von mehr als 1 cm
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine VHL-bezogene systemische Therapie erhalten, vorausgesetzt, dass dies nicht innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Pazopanib-Dosis erfolgte
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l

• Hämoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)

  • Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L

• Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) =< 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für die gewünschte Antikoagulationsstufe liegt oder wenn sie mit niedermolekularem Heparin behandelt werden
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,2 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 X ULN

• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,0 X ULN

  • Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig
• Serum-Kreatinin = < 2,0 mg/dl (133 μmol/l) ODER, wenn > 2,0 mg/dl: berechnete Kreatinin-Clearance (ClCR) >= 50 ml/min

• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 1

  • Wenn UPC >= 1, muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bewertet werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein

• Eine Frau ist zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie: nicht gebärfähig ist, einschließlich

  • Jede Frau, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen hat, der sie unfähig gemacht hat, schwanger zu werden
  • Probanden, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml haben und einem Östradiolwert < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)

  • Bei Probandinnen, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation für >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre alt sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause basierend auf FSH- und Östradiolkonzentrationen gehabt haben; im gebärfähigen Alter, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden GlaxoSmithKline (GSK) akzeptable Verhütungsmethoden, bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
    • Orales Kontrazeptivum
    • Injizierbares Gestagen
    • Implantate von Levonorgestrel
    • Östrogener Vaginalring
    • Perkutane Verhütungspflaster
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • Sterilisation des männlichen Partners
    • Doppelte Barrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Wölbungskappe) mit vaginalem Spermizid (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen); weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einstellen und während der gesamten Behandlungsdauer und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen

Ausschlusskriterien:

• Frühere Malignität. Probanden, die eine andere nicht VHL-bedingte Malignität hatten und seit 2 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms
• Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel

• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck [SBP] von >= 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck [DBP] von >= 90 mmHg); Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig; der Blutdruck (BP) muss zweimal im Abstand von mindestens 1 Stunde neu bestimmt werden; bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messungen) der SBD/DBP-Werte aus jeder BD-Beurteilung < 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate; Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen)
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
• Unfähig oder nicht bereit, die Verwendung der Liste verbotener Medikamente für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

  • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Pazopanib ODER
  • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Pazopanib-Dosis
• Jede anhaltende Toxizität aus einer früheren Prüftherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie