Pazopanib Hydrochloride vid behandling av patienter med Von Hippel-Lindau syndrom

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning; procedurer som utförs som en del av försökspersonens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodräkning, avbildningsstudie) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål förutsatt att dessa procedurer utförs enligt beskrivningen i protokollet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på =< 2
• Genetiskt bekräftad diagnos av VHL eller mätbar sjukdom som överensstämmer med den kliniska diagnosen VHL

• Minst en mätbar VHL-relaterad lesion, som genomgår övervakning, och patienten löper inte någon omedelbar risk att behöva ingripa för denna eller andra lesioner; biopsi krävs inte med tanke på den kända troliga etiologin och den naturliga historien vid ett positivt genetiskt test

  • Hjärna: asymptomatiskt hemangioblastom, >= 0,5 cm
  • Ryggraden: asymptomatiskt hemangioblastom, >= 0,5 cm
  • Njur: fast massa misstänkt för njurcellscancer (RCC) >= 1 cm eller cystisk massa (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Bukspottkörtel: fast massa >= 1 cm och =< 3 cm misstänkt för neuroendokrina tumörer, eller neuroendokrina tumörer > 3 cm men anses inte kunna opereras
  • Öga: asymtomatiskt peripapillärt och/eller makulärt hemangioblastom, oavsett storlek
  • Binjure: asymtomatiskt eller kontrollerat feokromocytom större än 1 cm
• Patienter kan ha fått tidigare VHL-relaterad systemisk behandling, förutsatt inte inom 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av pazopanib
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L

• Hemoglobin >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Försökspersoner kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter screeningbedömningen
• Blodplättar >= 100 X 10^9/L

• Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,2 X övre normalgräns (ULN)

  • Försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering eller om de har lågmolekylärt heparin
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN

• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,0 X ULN

  • Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALT över 1,0 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) ELLER, om > 2,0 mg/dL: beräknat kreatininclearance (ClCR) >= 50 mL/min

• Urinprotein till kreatininförhållande (UPC) < 1

  • Om UPC >= 1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas. Försökspersoner måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde < 1 g för att vara berättigade

• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon har: icke-fertil ålder inklusive

  • Varje kvinna som har genomgått ett kirurgiskt ingrepp som gör henne oförmögen att bli gravid
  • Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i >= 1 år och vara äldre än 45 år, ELLER, i tvivelaktiga fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde > 40 mIU/ml och ett östradiolvärde < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)

  • Personer som använder HRT måste ha upplevt total avbrott av menstruationen i >= 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades; fertil ålder, inklusive alla kvinnor som har haft ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel GlaxoSmithKline (GSK) acceptabla preventivmetoder, när det används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten
    • Oralt preventivmedel
    • Injicerbart gestagen
    • Implantat av levonorgestrel
    • Östrogen vaginalring
    • Perkutana p-plåster
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Manlig partner sterilisering
    • Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller cervikala/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium); kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• Tidigare malignitet. Försökspersoner som har haft en annan icke-VHL-relaterad malignitet och har varit sjukdomsfria i 2 år, eller personer med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ karcinom är berättigade

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

  • Aktiv magsårsjukdom
  • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Stor resektion av magen eller tunntarmen
• Förekomst av okontrollerad infektion
• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek med Bazetts formel

• Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Hjärtangioplastik eller stenting
  • Hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • Kranskärlsbypassoperation
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
  • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
• Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck [SBP] på >= 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck [DBP] på >= 90 mmHg); Obs: initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart; blodtrycket (BP) måste bedömas på nytt vid två tillfällen som är åtskilda med minst 1 timme; vid vart och ett av dessa tillfällen måste medelvärdet (av 3 avläsningar) SBP/DBP-värden från varje BP-bedömning vara < 140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara kvalificerad för studien
• Anamnes på cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna; Obs: försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade
• Före större operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår (förfaranden såsom kateterplacering anses inte vara allvarliga)
• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer
• Kan inte eller vill avbryta användningen av listan över förbjudna läkemedel under minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet

• Behandling med någon av följande anti-cancerterapier:

  • Strålbehandling, kirurgi eller tumörembolisering inom 14 dagar före den första dosen av pazopanib ELLER
  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, undersökningsterapi eller hormonbehandling inom 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av pazopanib
• Eventuell pågående toxicitet från tidigare prövningsterapi som är > grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci