Clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con síndrome de Von Hippel-Lindau

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio, y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento; Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Diagnóstico confirmado genéticamente de VHL o enfermedad medible consistente con el diagnóstico clínico de VHL

• Al menos una lesión medible relacionada con VHL, que está bajo vigilancia, y el paciente no está en riesgo inmediato de necesitar intervención para esta u otras lesiones; no se requiere biopsia dada la etiología probable conocida y la historia natural en el contexto de una prueba genética positiva

  • Cerebro: hemangioblastoma asintomático, >= 0,5 cm
  • Columna: hemangioblastoma asintomático, >= 0,5 cm
  • Renal: masa sólida sospechosa de carcinoma de células renales (CCR) >= 1 cm o masa quística (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Páncreas: masa sólida >= 1 cm y =< 3 cm sospechosa de tumor neuroendocrino, o tumor neuroendocrino > 3 cm pero no considerado operable
  • Ojo: hemangioblastoma peripapilar y/o macular asintomático, de cualquier tamaño
  • Suprarrenal: feocromocitoma asintomático o controlado mayor de 1 cm de tamaño
• Los pacientes pueden haber recibido terapia sistémica previa relacionada con VHL, siempre que no hayan transcurrido 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 X 10^9/L

• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L

• Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INR) = < 1,2 X límite superior normal (ULN)

  • Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación o si están tomando heparina de bajo peso molecular.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,0 X LSN

  • No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x LSN (límite superior de lo normal).
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) O, si > 2,0 mg/dL: aclaramiento de creatinina calculado (ClCR) >= 50 mL/min

• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1

  • Si UPC >= 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles

• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si: no tiene potencial fértil, lo que incluye

  • Cualquier mujer que haya tenido un procedimiento quirúrgico que la haga incapaz de quedar embarazada
  • Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)

  • Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH; potencialmente fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepta usar métodos anticonceptivos adecuados de GlaxoSmithKline (GSK) aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son las siguientes:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
    • Anticonceptivo oral
    • Progestágeno inyectable
    • Implantes de levonorgestrel
    • anillo vaginal estrogénico
    • Parches anticonceptivos percutáneos
    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Esterilización de la pareja masculina
    • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio); las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna previa. Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna no relacionada con VHL y han estado libres de enfermedad durante 2 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Presencia de infección no controlada
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett

• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica [PAS] de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] de >= 90 mmHg); Nota: se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio; la presión arterial (PA) debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses; Nota: los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles
• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• No puede o no quiere interrumpir el uso de la lista de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

  • Radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O
  • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia en investigación previa que sea > grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia