Pazopanib hydrochlorid til behandling af patienter med Von Hippel-Lindau syndrom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at overholde behandling og opfølgning; procedurer, der udføres som en del af forsøgspersonens rutinemæssige kliniske håndtering (f.eks. blodtælling, billeddiagnostik) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan anvendes til screening eller baseline formål, forudsat at disse procedurer udføres som specificeret i protokollen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Genetisk bekræftet diagnose af VHL eller målbar sygdom i overensstemmelse med den kliniske diagnose af VHL

• Mindst én målbar VHL-relateret læsion, som er under overvågning, og patienten er ikke i umiddelbar risiko for at have behov for intervention for denne eller andre læsioner; biopsi er ikke påkrævet i betragtning af den kendte sandsynlige ætiologi og naturhistorie i forbindelse med en positiv genetisk test

  • Hjerne: asymptomatisk hæmangioblastom, >= 0,5 cm
  • Rygsøjle: asymptomatisk hæmangioblastom, >= 0,5 cm
  • Nyre: fast masse mistænkelig for nyrecellekarcinom (RCC) >= 1 cm eller cystisk masse (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Bugspytkirtel: fast masse >= 1 cm og =< 3 cm mistænkelig for neuroendokrin tumor, eller neuroendokrin tumor > 3 cm, men anses ikke for operabel
  • Øje: asymptomatisk peripapillært og/eller makulært hæmangioblastom, uanset størrelse
  • Binyre: asymptomatisk eller kontrolleret fæokromocytom større end 1 cm i størrelse
• Patienter kan have modtaget tidligere VHL-relateret systemisk behandling, forudsat ikke inden for 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af pazopanib
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L

• Hæmoglobin >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Forsøgspersonerne har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurderingen
• Blodplader >= 100 X 10^9/L

• Protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,2 X øvre normalgrænse (ULN)

  • Forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering, eller hvis de er på heparin med lav molekylvægt
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,0 X ULN

  • Samtidig stigning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt
• Serumkreatinin =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) ELLER, hvis > 2,0 mg/dL: beregnet kreatininclearance (ClCR) >= 50 mL/min.

• Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 1

  • Hvis UPC >= 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1 g for at være berettiget

• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun har: ikke-fertilitet, herunder

  • Enhver kvinde, der har gennemgået et kirurgisk indgreb, der gør hende ude af stand til at blive gravid
  • Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonsubstitutionsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år, ELLER, i tvivlsomme tilfælde, have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi > 40 mIU/ml og en østradiolværdi < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)

  • Personer, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT; den fødedygtige alder, herunder enhver kvinde, der har haft en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og accepterer at bruge passende prævention GlaxoSmithKline (GSK) acceptable præventionsmetoder, når det bruges konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er som følger:

    • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt
    • Oral prævention
    • Injicerbart gestagen
    • Implantater af levonorgestrel
    • Østrogen vaginal ring
    • Perkutane præventionsplastre
    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Sterilisering af mandlig partner
    • Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille); kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og bør afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere malignitet. Forsøgspersoner, der har haft en anden ikke-VHL-relateret malignitet og har været sygdomsfri i 2 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv mavesår sygdom
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Større resektion af maven eller tyndtarmen
• Tilstedeværelse af ukontrolleret infektion
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved hjælp af Bazetts formel

• Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronararterie bypass-operation
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA)
• Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [SBP] på >= 140 mmHg eller diastolisk blodtryk [DBP] på >= 90 mmHg); Bemærk: påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før studiestart; blodtryk (BP) skal revurderes ved to lejligheder, som er adskilt med minimum 1 time; ved hver af disse lejligheder skal de gennemsnitlige (af 3 aflæsninger) SBP/DBP-værdier fra hver BP-vurdering være < 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder; Bemærk: forsøgspersoner med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede
• Forud for større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større)
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​forbudte lægemidler i mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i undersøgelsens varighed

• Behandling med en af ​​følgende kræftbehandlinger:

  • Strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering inden for 14 dage før den første dosis af pazopanib ELLER
  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøgsbehandling eller hormonbehandling inden for 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af pazopanib
• Enhver igangværende toksicitet fra tidligere forsøgsbehandling, der er > grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad, undtagen alopeci