Пазопаниб гидрохлорид в лечении пациентов с синдромом фон Гиппеля-Линдау

Критерии включения:

• Субъекты должны дать письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение; процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующее исследование) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Генетически подтвержденный диагноз ВХЛ или поддающееся измерению заболевание, согласующееся с клиническим диагнозом ВХЛ

• По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, связанное с VHL, которое находится под наблюдением, и пациенту не угрожает непосредственный риск необходимости вмешательства по поводу этого или других поражений; биопсия не требуется, учитывая известную вероятную этиологию и естественное течение при положительном генетическом тесте.

  • Головной мозг: бессимптомная гемангиобластома >= 0,5 см
  • Позвоночник: бессимптомная гемангиобластома >= 0,5 см
  • Почки: солидное образование с подозрением на почечно-клеточный рак (ПКР) >= 1 см или кистозное образование (Босняк 3-4) >= 1 см
  • Поджелудочная железа: солидное образование >= 1 см и = < 3 см с подозрением на нейроэндокринную опухоль или нейроэндокринная опухоль > 3 см, но не считается операбельной
  • Глаз: бессимптомная перипапиллярная и/или макулярная гемангиобластома любого размера
  • Надпочечники: бессимптомная или контролируемая феохромоцитома размером более 1 см
• Пациенты могли ранее получать системную терапию, связанную с VHL, при условии, что не ранее 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до первой дозы пазопаниба.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 10^9/л

• Гемоглобин >= 9 г/дл (5,6 ммоль/л)

  • Субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней после скрининговой оценки.
• Тромбоциты >= 100 X 10^9/л

• Протромбиновое время (PT) или международное нормализованное отношение (INR) = < 1,2 X верхняя граница нормы (ULN)

  • Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагуляции или если они получают низкомолекулярный гепарин.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,2 х ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,0 X ВГН

  • Сопутствующее повышение билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл (133 мкмоль/л) ИЛИ, если > 2,0 мг/дл: расчетный клиренс креатинина (ClCR) >= 50 мл/мин

• Отношение белка мочи к креатинину (UPC) < 1

  • Если UPC >= 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь 24-часовое значение белка мочи < 1 г, чтобы иметь право на участие.

• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она: не имеет детородного потенциала, в том числе

  • Любая женщина, перенесшая хирургическую операцию, из-за которой она не может забеременеть.
  • Субъекты, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл. и значение эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л)

  • Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документально подтвержденные признаки менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ; детородный потенциал, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные методы контрацепции, приемлемые для GlaxoSmithKline (GSK), при постоянном использовании и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, следующие:

    • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
    • Оральные контрацептивы
    • Инъекционный прогестаген
    • Имплантаты левоноргестрела
    • Эстрогенное вагинальное кольцо
    • Пластыри для чрескожной контрацепции
    • Внутриматочная спираль (ВМС)
    • Стерилизация партнера-мужчины
    • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий); кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Предшествующее злокачественное новообразование. Субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование, не связанное с VHL, и у которых не было признаков заболевания в течение 2 лет, или субъекты с полной резекцией немеланоматозной карциномы кожи в анамнезе или успешно вылеченной карциномой in situ имеют право на участие.

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки
• Наличие неконтролируемой инфекции
• Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс с использованием формулы Базетта

• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [САД] >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление [ДАД] >= 90 мм рт.ст.); Примечание: начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование; артериальное давление (АД) необходимо повторно измерять дважды с интервалом не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения САД/ДАД по каждой оценке АД должны быть <140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.
• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев; Примечание: субъекты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.
• Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными)
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Неспособность или нежелание прекратить использование списка запрещенных препаратов в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.

• Лечение любой из следующих противораковых терапий:

  • Лучевая терапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 14 дней до введения первой дозы пазопаниба ИЛИ
  • Химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы пазопаниба.
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей исследуемой терапии, которая > 1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.