Cloridrato de Pazopanibe no Tratamento de Pacientes com Síndrome de Von Hippel-Lindau

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento; procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Diagnóstico geneticamente confirmado de VHL ou doença mensurável consistente com o diagnóstico clínico de VHL

• Pelo menos uma lesão mensurável relacionada à VHL, que está sob vigilância, e o paciente não corre risco imediato de precisar de intervenção para esta ou outras lesões; a biópsia não é necessária dada a provável etiologia conhecida e a história natural no contexto de um teste genético positivo

  • Cérebro: hemangioblastoma assintomático, >= 0,5 cm
  • Coluna vertebral: hemangioblastoma assintomático, >= 0,5 cm
  • Renal: massa sólida suspeita de carcinoma de células renais (CCR) >= 1 cm ou massa cística (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Pâncreas: massa sólida >= 1 cm e =< 3 cm suspeita de tumor neuroendócrino, ou tumor neuroendócrino > 3 cm mas não considerado operável
  • Olho: peripapilar assintomático e/ou hemangioblastoma macular, qualquer tamanho
  • Adrenal: feocromocitoma assintomático ou controlado maior que 1 cm de tamanho
• Os pacientes podem ter recebido terapia sistêmica anterior relacionada à VHL, desde que não dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanibe
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L

• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias da avaliação de triagem
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L

• Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) =< 1,2 X limite superior do normal (LSN)

  • Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação ou se estiverem recebendo heparina de baixo peso molecular
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,0 X LSN

  • Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) OU, se > 2,0 mg/dL: depuração de creatinina calculada (ClCR) >= 50 mL/min

• Razão de proteína para creatinina na urina (UPC) < 1

  • Se UPC >= 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para serem elegíveis

• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for: sem potencial para engravidar, incluindo

  • Qualquer mulher que passou por um procedimento cirúrgico que a tornou incapaz de engravidar
  • Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade, OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e um valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)

  • Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH; potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que teve um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, de preferência o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada Métodos contraceptivos aceitáveis ​​da GlaxoSmithKline (GSK), quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

    • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental
    • Anticoncepcional oral
    • Progestágeno injetável
    • Implantes de levonorgestrel
    • anel vaginal estrogênico
    • Adesivos anticoncepcionais percutâneos
    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Esterilização de parceiro masculino
    • Método de dupla barreira: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório); mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Malignidade prévia. Indivíduos que tiveram outra malignidade não relacionada à VHL e estão livres de doença por 2 anos, ou indivíduos com história de carcinoma de pele não melanomatosa completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

  • Síndrome de má absorção
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
• Presença de infecção descontrolada
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett

• Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica [PAS] >= 140 mmHg ou pressão arterial diastólica [PAD] >= 90 mmHg); Observação: é permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo; a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser < 140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo
• Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses; Nota: indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis
• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves)
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo
• Incapaz ou indisposto a interromper o uso da lista de medicamentos proibidos por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

  • Radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe OU
  • Quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanibe
• Qualquer toxicidade contínua de terapia experimental anterior que seja > grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia