Pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientů s von Hippel-Lindau syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni podřídit se léčbě a sledování; postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Geneticky potvrzená diagnóza VHL nebo měřitelné onemocnění konzistentní s klinickou diagnózou VHL

• Alespoň jedna měřitelná léze související s VHL, která prochází dozorem, a pacient není v bezprostředním riziku, že bude potřebovat zásah pro tuto nebo jiné léze; biopsie není nutná vzhledem ke známé pravděpodobné etiologii a přirozené historii při pozitivním genetickém testu

  • Mozek: asymptomatický hemangioblastom, >= 0,5 cm
  • Páteř: asymptomatický hemangioblastom, >= 0,5 cm
  • Renální: pevná hmota suspektní pro karcinom ledviny (RCC) >= 1 cm nebo cystická hmota (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Slinivka: pevná hmota >= 1 cm a =< 3 cm podezřelá na neuroendokrinní nádor nebo neuroendokrinní nádor > 3 cm, ale nepovažuje se za operabilní
  • Oko: asymptomatický peripapilární a/nebo makulární hemangioblastom jakékoli velikosti
  • Nadledviny: asymptomatický nebo kontrolovaný feochromocytom větší než 1 cm
• Pacienti mohli dříve dostávat systémovou léčbu související s VHL, která nebyla poskytnuta během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 X 10^9/l

• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)

  • Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení
• Krevní destičky >= 100 X 10^9/L

• Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,2 x horní hranice normálu (ULN)

  • Subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace nebo pokud užívají nízkomolekulární heparin
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN

• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,0 X ULN

  • Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normy) není povoleno
• Sérový kreatinin =< 2,0 mg/dl (133 umol/l) NEBO, pokud > 2,0 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu (ClCR) >= 50 ml/min

• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1

  • Je-li UPC >= 1, musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči. Subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé

• Žena je způsobilá vstoupit do této studie a účastnit se jí, pokud má: schopnost neplodit děti včetně

  • Každá žena, která podstoupila chirurgický zákrok, který ji učinil neschopnou otěhotnět
  • Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l)

  • Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT; v plodném věku, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce přijatelné antikoncepčními metodami GlaxoSmithKline (GSK), při důsledném používání a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře jsou následující:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
    • Perorální antikoncepce
    • Injekční gestagen
    • Implantáty levonorgestrelu
    • Estrogenní vaginální kroužek
    • Perkutánní antikoncepční náplasti
    • Nitroděložní tělísko (IUD)
    • Sterilizace mužského partnera
    • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek); ženy, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva

Kritéria vyloučení:

• Předchozí malignita. Subjekty, které měly jinou malignitu nesouvisející s VHL a byli bez onemocnění po dobu 2 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem.

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Přítomnost nekontrolované infekce
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce

• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [SBP] >= 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak [DBP] >= 90 mmHg); Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie; krevní tlak (TK) musí být přehodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; v každém z těchto případů musí být průměrné (ze 3 měření) hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení TK < 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii
• cerebrovaskulární příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců; Poznámka: způsobilí jsou jedinci s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů
• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažuje za velké)
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
• Neschopnost nebo ochota přerušit užívání seznamu zakázaných léků po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

  • Radiační terapie, operace nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou pazopanibu NEBO
  • Chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, experimentální léčba nebo hormonální léčba během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí zkoumané terapie, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie