Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con sindrome di Von Hippel-Lindau

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up; le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Diagnosi geneticamente confermata di VHL o malattia misurabile coerente con la diagnosi clinica di VHL

• Almeno una lesione correlata al VHL misurabile, che è sotto sorveglianza, e il paziente non è a rischio immediato di richiedere un intervento per questa o altre lesioni; la biopsia non è richiesta data la probabile eziologia nota e la storia naturale nel contesto di un test genetico positivo

  • Cervello: emangioblastoma asintomatico, >= 0,5 cm
  • Colonna vertebrale: emangioblastoma asintomatico, >= 0,5 cm
  • Renale: massa solida sospetta per carcinoma a cellule renali (RCC) >= 1 cm o massa cistica (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Pancreas: massa solida >= 1 cm e =< 3 cm sospetto per tumore neuroendocrino, o tumore neuroendocrino > 3 cm ma non considerato operabile
  • Occhio: emangioblastoma peripapillare e/o maculare asintomatico, di qualsiasi dimensione
  • Surrenale: feocromocitoma asintomatico o controllato di dimensioni superiori a 1 cm
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia sistemica correlata al VHL, a condizione che non siano trascorsi 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di pazopanib
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L

• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)

  • I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening
• Piastrine >= 100 X 10^9/L

• Tempo di protrombina (PT) o rapporto normalizzato internazionale (INR) = < 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN)

  • I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante o se assumono eparina a basso peso molecolare
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN

• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,0 X ULN

  • Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN (limite superiore della norma)
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) OPPURE, se > 2,0 mg/dL: clearance della creatinina calcolata (ClCR) >= 50 mL/min

• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1

  • Se UPC >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei

• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di: Potenziale non fertile incluso

  • Qualsiasi donna che ha subito un intervento chirurgico che la rende incapace di rimanere incinta
  • I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)

  • I soggetti che utilizzano la TOS devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto evidenza documentata di menopausa basata sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della TOS; potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare metodi contraccettivi adeguati GlaxoSmithKline (GSK) accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

    • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
    • Contraccettivi orali
    • Progestinico iniettabile
    • Impianti di levonorgestrel
    • Anello vaginale estrogenico
    • Cerotti contraccettivi percutanei
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Sterilizzazione del partner maschile
    • Metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta); i soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Precedente malignità. Sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno non correlato a VHL e sono liberi da malattia da 2 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Presenza di infezione incontrollata
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett

• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica [DBP] >= 90 mmHg); Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio; la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ogni valutazione BP deve essere < 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi; Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che siano stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane
• Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate importanti)
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso dell'elenco dei farmaci proibiti per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio

• Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

  • Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib OPPURE
  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di pazopanib
• Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia sperimentale che è > grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, eccetto l'alopecia