Pazopanib-hidroklorid Von Hippel-Lindau-szindrómás betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak írásos, tájékozott beleegyezést kell adniuk a vizsgálatspecifikus eljárások vagy értékelések elvégzése előtt, és hajlandónak kell lenniük a kezelésre és a nyomon követésre; az alany rutin klinikai kezelésének részeként végzett eljárások (például vérkép, képalkotó vizsgálat) és a beleegyezés aláírása előtt megszerzett eljárások felhasználhatók szűrésre vagy kiindulási célokra, feltéve, hogy ezeket az eljárásokat a protokollban meghatározottak szerint hajtják végre.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 2
• A VHL genetikailag megerősített diagnózisa vagy a VHL klinikai diagnózisával összhangban mérhető betegség

• Legalább egy mérhető VHL-hez kapcsolódó lézió, amely megfigyelés alatt áll, és a beteg nincs kitéve annak közvetlen kockázatának, hogy ez vagy más elváltozások miatt beavatkozásra szoruljon; biopszia nem szükséges, tekintettel az ismert valószínű etiológiára és a természetes anamnézisre pozitív genetikai teszt esetén

  • Agy: tünetmentes hemangioblastoma, >= 0,5 cm
  • Gerinc: tünetmentes hemangioblastoma, >= 0,5 cm
  • Vese: vesesejtes karcinómára (RCC) gyanús szilárd testtömeg >= 1 cm vagy cisztás tömeg (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Hasnyálmirigy: szilárd tömeg >= 1 cm és =< 3 cm, ami gyanús neuroendokrin daganatra, vagy neuroendokrin daganat > 3 cm, de nem tekinthető operálhatónak
  • Szem: tünetmentes peripapilláris és/vagy makuláris hemangioblasztóma, bármilyen méretű
  • Mellékvese: 1 cm-nél nagyobb méretű tünetmentes vagy kontrollált pheochromocytoma
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban VHL-hez kapcsolódó szisztémás terápiát kaptak, feltéve, hogy a pazopanib első adagja előtt 14 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l

• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/L)

  • Előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak transzfúziót a szűrés értékelésétől számított 7 napon belül
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L

• Protrombin idő (PT) vagy nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,2-szerese a normál felső határának (ULN)

  • Az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok jogosultak arra, hogy az INR-értékük stabil, és az ajánlott tartományon belül van a kívánt véralvadásgátló szinthez, vagy ha alacsony molekulatömegű heparint szednek.
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Összes bilirubin = < 1,5 X ULN

• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 2,0 X ULN

  • A bilirubin és az AST/ALT egyidejű emelkedése 1,0 x ULN (a normálérték felső határa) fölé nem megengedett
• Szérum kreatinin = < 2,0 mg/dl (133 umol/L) VAGY, ha > 2,0 mg/dL: számított kreatinin-clearance (ClCR) >= 50 ml/perc

• A vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPC) < 1

  • Ha UPC >= 1, akkor 24 órás vizeletfehérjét kell értékelni. Az alanyok 24 órás vizeletfehérje értékének < 1 g-nak kell lennie ahhoz, hogy jogosult legyen

• Egy nő jogosult arra, hogy részt vegyen ebben a vizsgálatban, ha: nem fogamzóképes, beleértve

  • Bármely nő, aki olyan műtéten esett át, amely miatt nem tudott teherbe esni
  • A hormonpótló terápiát (HRT) nem alkalmazó alanyok menstruációjának teljes leállását több mint 1 éven át tapasztalták, és életkoruk meghaladja a 45 évet, VAGY megkérdőjelezhető esetekben a tüszőstimuláló hormon (FSH) értéke > 40 mIU/ml és az ösztradiol értéke < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)

  • A HRT-t használó alanyoknál a menstruáció teljes leállása 1 évnél hosszabb ideig történt, és életkoruk meghaladja a 45 évet VAGY a HRT megkezdése előtt az FSH és az ösztradiol koncentrációja alapján dokumentált menopauza volt; fogamzóképes korú nők, beleértve azokat a nőket is, akiknél a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül negatív szérum terhességi tesztet mutattak, lehetőleg a lehető legközelebb az első adaghoz, és beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon a GlaxoSmithKline (GSK) által elfogadható fogamzásgátló módszerekkel, következetesen és a termék címkéjén és az orvos utasításaival összhangban történő használat esetén a következők:

    • Teljes tartózkodás a nemi aktustól 14 napig a vizsgálati készítménnyel való érintkezés előtt, az adagolási időszak alatt, és legalább 21 napig a vizsgálati készítmény utolsó adagja után
    • Szájon át alkalmazandó fogamzásgátló
    • Injekciós progesztogén
    • Levonorgestrel implantátumok
    • Ösztrogén hüvelygyűrű
    • Perkután fogamzásgátló tapaszok
    • Méhen belüli eszköz (IUD)
    • Férfi partner sterilizálása
    • Kettős barrier módszer: óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) hüvelyi spermicid szerrel (hab/gél/film/krém/kúp); szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és tartózkodniuk kell a szoptatástól a kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 14 napig

Kizárási kritériumok:

• Korábbi rosszindulatú daganat. Azok az alanyok, akiknek más, nem VHL-hez kapcsolódó rosszindulatú daganata volt, és 2 éve betegségtől mentesek, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanomás bőrkarcinóma szerepel, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek növelhetik a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Aktív peptikus fekélybetegség
  • Ismert intraluminális metasztatikus elváltozás(ok), vérzés kockázatával
  • Gyulladásos bélbetegség (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek megnövekedett a perforáció kockázatával
  • Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati készítmény felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Malabszorpciós szindróma
  • A gyomor vagy a vékonybél nagy reszekciója
• Ellenőrizetlen fertőzés jelenléte
• Korrigált QT intervallum (QTc) > 480 ms Bazett képletével

• Az elmúlt 6 hónapban az alábbi szív- és érrendszeri állapotok közül egy vagy több anamnézisében:

  • Szív angioplasztika vagy stentelés
  • Miokardiális infarktus
  • Instabil angina
  • Koszorúér bypass műtét
  • Tünetekkel járó perifériás érbetegség
  • III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint
• Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás [SBP] >= 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás [DBP] >= 90 Hgmm); Megjegyzés: vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt; a vérnyomást (BP) két alkalommal, legalább 1 óra elteltével újra meg kell mérni; ezen alkalmak mindegyikén az egyes vérnyomásmérések átlagos (3 mérésből) SBP/DBP értékének < 140/90 Hgmm-nek kell lennie ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra.
• A kórelőzményben szereplő cerebrovaszkuláris baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), tüdőembóliát vagy kezeletlen mélyvénás trombózist (DVT) az elmúlt 6 hónapban; Megjegyzés: a közelmúltban MVT-ben szenvedő alanyok, akiket legalább 6 hétig terápiás véralvadásgátló szerekkel kezeltek, jogosultak
• Korábbi nagy műtét vagy trauma a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül és/vagy bármilyen nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte (olyan eljárások, mint a katéter behelyezése nem tekinthető jelentősnek)
• Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis bizonyítéka
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megadását vagy a vizsgálati eljárások betartását
• Nem tudja vagy nem hajlandó abbahagyni a tiltott gyógyszerek listájának használatát legalább 14 napig vagy a gyógyszer öt felezési idejéig (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és a vizsgálat időtartama alatt

• Kezelés az alábbi rákellenes terápiák bármelyikével:

  • Sugárterápia, műtét vagy tumor embolizáció a pazopanib első adagját megelőző 14 napon belül VAGY
  • Kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia, vizsgálati terápia vagy hormonterápia a pazopanib első adagját megelőző 14 napon belül vagy a gyógyszer öt felezési idejében (amelyik hosszabb)
• Bármilyen folyamatban lévő, korábbi vizsgálati kezelésből származó toxicitás, amely > 1. fokozatú és/vagy súlyosságában előrehaladott, kivéve az alopecia