盐酸帕唑帕尼治疗冯·希佩尔-林道综合征患者

纳入标准：

• 受试者必须在执行特定研究程序或评估之前提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和跟进；作为受试者常规临床管理的一部分进行的程序（例如，血细胞计数、影像学研究）和在签署知情同意书之前获得的程序可用于筛选或基线目的，前提是这些程序是按照方案中的规定进行的
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• VHL 的基因确诊诊断或与 VHL 临床诊断一致的可测量疾病

• 至少有一个可测量的 VHL 相关病变正在接受监测，并且患者没有立即需要对该病变或其他病变进行干预的风险；鉴于在阳性基因检测的情况下已知的可能病因和自然病程，不需要活检

  • 大脑：无症状的血管母细胞瘤，>= 0.5 cm
  • 脊柱：无症状的血管母细胞瘤，>= 0.5 cm
  • 肾脏：疑似肾细胞癌 (RCC) 的实性肿块 >= 1 cm 或囊性肿块 (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • 胰腺：实性肿块 >= 1 cm 且 =< 3 cm 疑似神经内分泌肿瘤，或神经内分泌肿瘤 > 3 cm 但不考虑手术
  • 眼睛：无症状的周围毛细血管和/或黄斑血管母细胞瘤，任何大小
  • 肾上腺：无症状或可控制的大于 1 cm 的嗜铬细胞瘤
• 患者可能已经接受过 VHL 相关的全身治疗，前提是在帕唑帕尼首次给药前 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）内
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 X 10^9/L

• 血红蛋白 >= 9 g/dL (5.6 mmol/L)

  • 受试者在筛选评估后 7 天内可能没有输血
• 血小板 >= 100 X 10^9/L

• 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) =< 1.2 X 正常上限 (ULN)

  • 接受抗凝治疗的受试者如果他们的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，或者如果他们使用低分子肝素，则符合资格
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.2 X ULN
• 总胆红素 =< 1.5 X ULN

• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.0 X ULN

  • 不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN（正常上限）
• 血清肌酐 =< 2.0 mg/dL (133 umol/L) 或者，如果 > 2.0 mg/dL：计算的肌酐清除率 (ClCR) >= 50 mL/min

• 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 1

  • 如果 UPC >= 1，则必须评估 24 小时尿蛋白。 受试者的 24 小时尿蛋白值必须 < 1 g 才有资格

• 如果女性符合以下条件，则有资格进入并参与本研究： 非生育潜力，包括

  • 任何接受过外科手术而无法怀孕的女性
  • 不使用激素替代疗法 (HRT) 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者，在有疑问的情况下，促卵泡激素 (FSH) 值 > 40 mIU/mL雌二醇值 < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)

  • 使用 HRT 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者在开始 HRT 之前根据 FSH 和雌二醇浓度有绝经的书面证据；生育能力，包括在第一次研究治疗之前 2 周内血清妊娠试验呈阴性的任何女性，最好尽可能接近第一次剂量，并同意使用充分的避孕药葛兰素史克 (GSK) 可接受的避孕方法，当按照产品标签和医生的指示持续使用时，如下：

    • 在接触研究产品前 14 天，整个给药期间，以及最后一剂研究产品后至少 21 天，完全戒除性交
    • 口服避孕药
    • 注射孕激素
    • 左炔诺孕酮植入物
    • 雌激素阴道环
    • 经皮避孕贴
    • 宫内节育器 (IUD)
    • 男性伴侣绝育
    • 双重屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）；哺乳期女性受试者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳

排除标准：

• 先前的恶性肿瘤。 患有另一种非 VHL 相关恶性肿瘤并且已无病 2 年的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合条件

• 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡病
  • 已知有出血风险的腔内转移性病灶
  • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史

• 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

  • 吸收不良综合征
  • 胃或小肠的大切除术
• 存在不受控制的感染
• 使用 Bazett 公式校正的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒

• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

  • 心脏血管成形术或支架术
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 有症状的外周血管疾病
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
• 高血压控制不佳（定义为收缩压 [SBP] >= 140 mmHg 或舒张压 [DBP] >= 90 mmHg）；注意：允许在进入研究之前开始或调整抗高血压药物；必须至少间隔 1 小时重新评估两次血压 (BP)；在每一种情况下，每个 BP 评估的平均（3 个读数）SBP/DBP 值必须 < 140/90 mmHg 才能使受试者符合研究条件
• 过去6个月内有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作（TIA）、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成（DVT）；注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件
• 研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何不愈合伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）
• 活动性出血或出血素质的证据
• 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况
• 在研究药物首次给药前和研究期间至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用违禁药物清单

• 使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

  • 帕唑帕尼首次给药前 14 天内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞术或
  • 在帕唑帕尼首次给药前 14 天内或药物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过化疗、免疫疗法、生物疗法、研究性疗法或激素疗法
• 任何来自既往研究性治疗的 > 1 级和/或严重程度正在恶化的持续毒性，脱发除外