Chlorowodorek pazopanibu w leczeniu pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji; procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego pacjenta (np. morfologia krwi, badanie obrazowe) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystywane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, pod warunkiem, że procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Genetycznie potwierdzona diagnoza VHL lub mierzalna choroba zgodna z rozpoznaniem klinicznym VHL

• Co najmniej jedna mierzalna zmiana związana z VHL, która jest poddawana obserwacji, a pacjent nie jest bezpośrednio narażony na konieczność interwencji z powodu tej lub innych zmian; biopsja nie jest wymagana, biorąc pod uwagę znaną prawdopodobną etiologię i historię naturalną w przypadku pozytywnego testu genetycznego

  • Mózg: bezobjawowy naczyniak zarodkowy, >= 0,5 cm
  • Kręgosłup: bezobjawowy naczyniak zarodkowy >= 0,5 cm
  • Nerka: guz lity podejrzany o raka nerkowokomórkowego (RCC) >= 1 cm lub guz torbielowaty (Bosniak 3-4) >= 1 cm
  • Trzustka: masa lita >= 1 cm i =< 3 cm podejrzana o guz neuroendokrynny lub guz neuroendokrynny > 3 cm, ale nieoperacyjny
  • Oko: bezobjawowy naczyniak zarodkowy okołobrodawkowy i/lub plamkowy, dowolnej wielkości
  • Nadnercza: bezobjawowy lub kontrolowany guz chromochłonny większy niż 1 cm
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej leczenie ogólnoustrojowe związane z VHL, pod warunkiem, że nie minęło 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką pazopanibu
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 X 10^9/l

• Hemoglobina >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)

  • Pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej
• Płytki >= 100 X 10^9/L

• Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,2 X górna granica normy (GGN)

  • Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji lub jeśli otrzymują heparynę drobnocząsteczkową
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,2 X GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN

• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,0 X GGN

  • Jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej 1,0 x GGN (górna granica normy) jest niedozwolone
• Kreatynina w surowicy =< 2,0 mg/dl (133 umol/l) LUB jeśli > 2,0 mg/dl: obliczony klirens kreatyniny (ClCR) >= 50 ml/min

• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1

  • Jeśli UPC >= 1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu. Pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu < 1 g, aby się zakwalifikować

• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli: nie jest w stanie zajść w ciążę, w tym

  • Każda kobieta, która przeszła zabieg chirurgiczny uniemożliwiający zajście w ciążę
  • Osoby niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączkowania przez >= 1 rok i być starsze niż 45 lat LUB, w wątpliwych przypadkach, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i wartość estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l)

  • Kobiety stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na >= 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ; zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji akceptowalnych metod antykoncepcji firmy GlaxoSmithKline (GSK), przy konsekwentnym stosowaniu i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:

    • Całkowita abstynencja seksualna przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu
    • Doustnych środków antykoncepcyjnych
    • Progestagen do wstrzykiwań
    • Implanty lewonorgestrelu
    • Estrogenowy pierścień dopochwowy
    • Przezskórne plastry antykoncepcyjne
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Sterylizacja partnera płci męskiej
    • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek); kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy nowotwór. Pacjenci, którzy mieli inny nowotwór niezwiązany z VHL i byli wolni od choroby przez 2 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
  • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

  • Zespół złego wchłaniania
  • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
• Obecność niekontrolowanej infekcji
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta

• Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Angioplastyka serca lub stentowanie
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)
• źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi [SBP] >= 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] >= 90 mmHg); Uwaga: rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania; ciśnienie krwi (BP) musi być ponownie ocenione dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnia (z 3 odczytów) wartości SBP/DBP z każdej oceny BP musi wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Uwaga: osoby z niedawną DVT, które były leczone terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się
• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne)
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, udzielenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• Niemożność lub brak chęci zaprzestania stosowania leków z listy zabronionych leków przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania

• Leczenie jedną z następujących terapii przeciwnowotworowych:

  • Radioterapia, zabieg chirurgiczny lub embolizacja guza w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu LUB
  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia eksperymentalna lub terapia hormonalna w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu
• Jakakolwiek trwająca toksyczność wcześniejszej terapii eksperymentalnej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia