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TKM 080301 pour le cancer primaire ou secondaire du foie

2 août 2018 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase 1 d'escalade de dose sur l'administration intra-artérielle hépatique de TKM 080301 (nanoparticules lipidiques contenant des siARN contre le produit du gène PLK1) chez des patients atteints de cancers colorectal, pancréatique, gastrique, mammaire, ovarien et œsophagien avec

Arrière-plan:

Le cancer du foie peut commencer dans le foie (par exemple, cancer primitif du foie ou cancer hépatocellulaire) ou se propager au foie à partir de cancers dans d'autres parties du corps (par exemple, cancers du côlon, du pancréas, de l'estomac, du sein, de l'ovaire, de l'œsophage, cancer avec métastases au foie.) Les personnes qui ont des tumeurs qui peuvent être enlevées par chirurgie vivent plus longtemps que celles dont le cancer ne peut pas être enlevé. La chimiothérapie peut rétrécir certaines tumeurs du foie, ce qui aide également les gens à vivre plus longtemps, et parfois la chimiothérapie peut rétrécir suffisamment les tumeurs pour qu'elles puissent être enlevées par chirurgie. Cependant, la plupart des agents chimiothérapeutiques ne fonctionnent pas bien sur les tumeurs du foie. Dans cette étude, nous testons un nouveau médicament, le TKM-080301, administré directement dans l'approvisionnement en sang cancéreux dans la circulation hépatique, pour voir s'il entraînera le rétrécissement des tumeurs.

Objectifs:

- Tester l'innocuité et l'efficacité du TKM-080301 pour le cancer du foie qui n'a pas répondu aux traitements standard.

Admissibilité:

- Les personnes âgées d'au moins 18 ans qui ont un cancer inopérable qui a commencé ou s'est propagé au foie.

Conception:

Les participants seront sélectionnés avec un historique médical et un examen physique. Ils subiront également des analyses de sang et des examens d'imagerie.
Les participants subiront une angiographie du foie (type d'étude aux rayons X) pour examiner le flux sanguin dans le foie et placer un cathéter pour la livraison du TKM080301.
Les participants recevront une dose unique de TKM-080301 administrée directement dans le foie. Une fois le médicament administré, le cathéter sera retiré. Ils auront des tests sanguins fréquents et tiendront un journal pour enregistrer les effets secondaires.
Les participants peuvent recevoir deux doses supplémentaires, chaque dose étant administrée à 2 semaines d'intervalle. {Avant chaque dose, les participants subiront une autre angiographie et un placement de cathéter.}Ils peut également avoir des biopsies du foie pour étudier les tumeurs.
Deux semaines après le troisième traitement (un cours complet), les participants subiront un examen physique, des analyses de sang et des études d'imagerie. Si la tumeur rétrécit, ils peuvent avoir jusqu'à trois cycles supplémentaires du médicament à l'étude.
Les participants auront des visites de suivi tous les 3 mois pendant 2 ans après le dernier cours, puis tous les 6 mois si nécessaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Médicament: TKM-080301

Description détaillée

ARRIÈRE-PLAN:

- La maladie hépatique métastatique est un facteur limitant la vie des patients atteints de divers cancers. Pour

métastases hépatiques non résécables, la survie à 5 ans est < 5 %.

Pour certaines histologies, la survie à 5 ans des métastases hépatiques résécables varie de 20 à 60 %, ce qui suggère que le contrôle des métastases hépatiques pourrait entraîner une survie prolongée.
Les essais de phase I à III ont montré que la perfusion artérielle hépatique (HAI) est sans danger. Cependant, les agents utilisés jusqu'à présent dans les IHA ont une efficacité limitée.
TKM-080301 est une formulation de nanoparticules lipidiques (LNP) contenant des ARNsi dirigés contre le produit du gène PLK1 (polo-like kinase-1). Plus précisément, TKM-080301 est un type de formulation de LNP, appelé SNLP (Stable Nucleic Acid Lipid Particles). PLK1 a été validée comme cible moléculaire et facteur pronostique dans une variété de cancers. L'inhibition de l'activité de PLK1 dans les cellules cancéreuses en prolifération induit rapidement l'arrêt de la mitose et l'apoptose.
Cette étude proposera l'IAH avec TKM-080301 aux patients atteints d'un cancer primitif du foie non résécable et/ou menaçant le pronostic vital ou de métastases hépatiques.

OBJECTIFS:

Objectif principal:

- Évaluer la faisabilité de l'administration de TKM-080301 via HAI et caractériser la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique de TKM-080301 administré par HAI.

Objectifs secondaires :

Établir la dose maximale tolérée (MTD) et les toxicités limitant la dose (DLT) de TKM-080301.
Évaluer le taux de réponse à l'aide des critères RECIST, PET et EASL.
Évaluer le taux de conversion d'une maladie non résécable à une maladie résécable.

ADMISSIBILITÉ:

Patients atteints de cancers colorectaux, pancréatiques, gastriques, mammaires, ovariens et œsophagiens non résécables avec métastases hépatiques ; ou patients atteints d'un cancer primitif du foie qui ont présenté une maladie évolutive après un traitement standard.
18 ans ou plus avec un ECOG 0-2
Paramètres de laboratoire et d'examen physique dans les limites acceptables selon les directives de la norme de pratique avant la chirurgie ou la chimiothérapie.

CONCEPTION:

- Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes testant l'HAI du TKM-080301 pour les patients atteints de

cancers colorectaux, pancréatiques, gastriques, mammaires, ovariens et œsophagiens non résécables avec métastases hépatiques ou cancers primitifs du foie.

Jusqu'à 54 patients qui répondent aux critères d'éligibilité recevront HAI avec TKM-080301.
La dose initiale sera de 4 mg/m(2); le traitement sera administré toutes les 2 semaines jusqu'à 12 doses.
Les patients seront évalués toutes les 6 semaines. Les patients dont les tumeurs deviennent résécables se verront proposer cette option ; les patients qui présentent une maladie évolutive seront retirés du traitement. Tous les patients seront suivis pour la survie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Cancers colorectaux, pancréatiques, gastriques, mammaires, ovariens et œsophagiens confirmés histologiquement ou cytologiquement avec métastases hépatiques, ou cancers primitifs du foie (carcinome hépatocellulaire et cholangiocarcinome).
La maladie hépatique doit être mesurable selon les critères RECIST (version 1.1).
La maladie hépatique doit être considérée comme non résécable selon les critères de la norme de soins.
Remarque : La preuve d'une maladie extrahépatique non résécable limitée dans les études radiologiques préopératoires est acceptable si la composante qui limite la vie de la maladie progressive se situe dans le foie.
Tous les patients doivent avoir échoué à répondre aux schémas thérapeutiques ou aux thérapies standard connus pour apporter un bénéfice clinique. Par exemple:
- Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique doivent avoir reçu du 5-FU et
la leucovorine en association avec l'oxaliplatine et/ou l'irinotécan, puisque le niveau
1 preuves confirment une augmentation de la survie avec ces schémas thérapeutiques, par rapport au 5-FU et à la leucovorine seuls.
- Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire doivent avoir reçu du sorafénib, car les preuves de niveau 1 appuient l'augmentation de la survie.
Âge supérieur ou égal à 18 ans
Doit être capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé
Statut de performance clinique de l'ECOG inférieur ou égal à 2
Espérance de vie supérieure/égale à deux mois
Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances pendant et pendant quatre mois après avoir reçu la chimiothérapie
Hématologie:
- Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1500/mm(3) sans le support du filgrastim.
- Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3).
- Hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dl.
Chimie:
- ALT/AST sérique inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
- Albumine sérique supérieure ou égale à 3,0 g/dL
- Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN à moins que la valeur mesurée
la clairance de la créatinine est supérieure à 60 mL/min/1,73 m(2)
- Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,2 mg/dl
Ratio international normalisé (INR) inférieur ou égal à 1,5
Séronégatif pour les anticorps anti-VIH
Aucune chimiothérapie ni aucun autre médicament expérimental dans les 4 semaines suivant le traitement
FEVG supérieure ou égale à 50 %
Intervalle QT/QTc inférieur à 450 ms

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Toute métastase cérébrale connue (antérieure ou actuelle, quel que soit l'état du traitement)
Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent, en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie sur le fœtus ou le nourrisson.
Infections systémiques actives, troubles de la coagulation ou autres maladies médicales majeures des systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, infarctus du myocarde récent ou insuffisance cardiaque (dans les 6 mois suivant l'inscription).
NYHA supérieur ou égal à 2
Cirrhose de l'enfant B ou C ou présentant des signes d'hypertension portale sévère par anamnèse, endoscopie ou études radiologiques
Poids inférieur à 40 kg
Ascite importante, supérieure à 1000 cc en l'absence de maladie péritonéale
Problèmes médicaux concomitants qui exposeraient le patient à un risque inacceptable pour la procédure/le médicament
Le patient a une hypersensibilité connue ou des réactions sévères antérieures aux produits à base d'oligonucléotides ou de lipides, y compris les produits médicamenteux liposomaux (par ex. Doxil) et produits à base de phospholipides (nutrition parentérale, Intralipid)
Discrétion du PI

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement
Répartition: Non randomisé
Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats	Délai
Évaluer la faisabilité de l'administration de TKM-080301 via HAI et établir MTD et DLT. Délai: 2 années	2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats	Délai
Caractériser la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du TKM 080301 Délai: 2 années	2 années
Évaluer les effets biologiques du TKM-080301 sur les biopsies effectuées avant et après 1 cycle de tx Délai: 2 années	2 années
Évaluer le taux de conversion potentiel d'une maladie non résécable à une maladie résécable. Délai: 2,5 ans	2,5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

Chercheur principal: Udo Rudloff, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

26 août 2011

Achèvement primaire (Réel)

21 juin 2012

Achèvement de l'étude (Réel)