Vaccin expérimental PfSPZ chez les adultes sans paludisme

Conception de l'étude : VRC 312 est la deuxième étude du vaccin PfSPZ et la première étude à évaluer l'administration intraveineuse (IV) de ce vaccin. L'étude est conçue comme une évaluation ouverte de l'innocuité, de la tolérabilité, de l'immunogénicité et de l'efficacité protectrice du vaccin à des doses successivement plus élevées (2000 ; 7500 ; 30 000 et 135 000 SPZ par injection) administrées par voie IV. Les 3 doses plus élevées seront évaluées pour la protection contre une provocation palustre après 4 à 6 vaccinations. Les sujets témoins sont inclus dans le test de dépistage du paludisme. Les principaux objectifs de l'étude sont liés à l'innocuité et à la tolérabilité du vaccin aux 4 niveaux de dosage lorsqu'il est administré par voie IV ; les objectifs secondaires sont liés à la protection médiée par le vaccin PfSPZ contre la provocation par Plasmodium falciparum (Pf) aux 3 niveaux de dosage supérieurs ; et les objectifs exploratoires sont liés à l'immunogénicité du vaccin PfSPZ et à la définition d'un corrélat immunitaire de protection.

Description du produit : Le vaccin expérimental PfSPZ est fabriqué par Sanaria, Inc (Rockville, MD) selon les bonnes pratiques de fabrication (cGMP) actuelles. Le vaccin consiste en une suspension de sporozoïtes Pf purifiés, métaboliquement actifs, atténués par les rayonnements, formulés dans un cryoprotecteur et distribués dans un flacon à bouchon à vis de 0,5 mL contenant une aliquote de 20 mcL à une concentration de 150 000 sporozoïtes (+/-50 000 sporozoïtes) pour 20 ml. Le vaccin est stocké dans la phase vapeur d'azote liquide (LNVP) à -140 à -196 degrés C. Le vaccin PfSPZ est livré par Sanaria, Inc. aux enquêteurs cliniques et dilué dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) avec 1% albumine sérique humaine (HSA) pour obtenir le dosage correct.

Sujets : sujets sains, âgés de 18 à 45 ans, naïfs de paludisme. Le plus petit nombre de sujets nécessaires pour terminer l'étude telle que conçue à l'origine était de 51 ; cependant, avec l'inclusion de dispositions d'étude pour les sujets de provocation de secours, le recrutement de vaccinés supplémentaires et les options de re-provocation, telles qu'ajoutées par les amendements au protocole, l'allocation d'accumulation modifiée est de 68 sujets.

Plan d'étude : les sujets seront inscrits de manière progressive et progressive avec des règles d'arrêt strictes conçues pour la sécurité des sujets. Les 12 premiers sujets seront attribués en tant que sujets pilotes qui comprennent les groupes 1, 2a, 3a, 4a ; dont chacun comprend 3 sujets pilotes. Pour les sujets pilotes, la 1ère vaccination (V1) et la 2ème vaccination (V2) ne seront pas administrées plus rapidement qu'une par sujet pilote toutes les 2 heures.

Avant l'administration de la première dose au groupe pilote suivant (augmentation de la dose), au moins 5 semaines de données d'innocuité cumulées pour les sujets pilotes d'un groupe posologique (c'est-à-dire 1 semaine après la 2e vaccination) doivent être soumises au comité de surveillance de l'innocuité ( SMC) et la FDA, et l'approbation spécifiée dans le protocole a été reçue pour l'escalade de dose.

Les sujets des groupes vaccinaux 2, 3, 4 et les témoins du groupe 5 seront exposés à des moustiques Anopheles stephensi infectés par des sporozoïtes Pf dans un cadre contrôlé, suivis de tests de parasitémie à des intervalles spécifiés jusqu'à 28 jours après l'épreuve. Pour faciliter une surveillance étroite quotidienne intensive de l'état clinique et des frottis sanguins, 11 nuitées sont nécessaires du 7 au 18 jour après la provocation. Les sujets qui développent une infection à P. falciparum au stade sanguin seront traités dès qu'un cas sera identifié par les critères du protocole. Après traitement, un sujet sera considéré comme guéri lorsque 2 frottis sanguins quotidiens consécutifs seront négatifs. Une fois la guérison établie, les contrôles des frottis sanguins peuvent prendre fin et le sujet peut interrompre les nuitées.

Les provocations se produisent à des moments précis au cours desquels chaque provocation comprend des receveurs de vaccins et des sujets témoins. Les options de rechallenge pour évaluer la durabilité des réponses protectrices et une évaluation plus approfondie des corrélats immunitaires de la protection sont incluses dans le protocole.

Durée de l'étude : L'étude durera environ 18 mois. La période de suivi pour chaque sujet vacciné est d'au moins 24 semaines après la dernière vaccination. La durée totale de l'étude variera en fonction de l'affectation du calendrier et du fait que le sujet participe ou non à un défi. Les sujets du groupe 5 (défi uniquement) et les sujets re-défiés seront suivis pendant 8 semaines après le dernier défi.