Experimenteller PfSPZ-Impfstoff bei Erwachsenen ohne Malaria

Studiendesign: VRC 312 ist die zweite Studie zum PfSPZ-Impfstoff und die erste Studie zur Bewertung der intravenösen (IV) Verabreichung dieses Impfstoffs. Die Studie ist als Open-Label-Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und Schutzwirkung des Impfstoffs bei sukzessive höheren Dosierungen (2000; 7500; 30.000 und 135.000 SPZ pro Injektion) konzipiert, die auf intravenösem Weg verabreicht werden. Die 3 höheren Dosierungen werden nach 4 bis 6 Impfungen auf Schutz gegen eine Malariaprovokation untersucht. Kontrollsubjekte werden in den Malaria-Challenge eingeschlossen. Die Hauptziele der Studie beziehen sich auf die Sicherheit und Verträglichkeit des Impfstoffs in den 4 Dosierungsstufen bei intravenöser Verabreichung; die sekundären Ziele beziehen sich auf den PfSPZ-Impfstoff-vermittelten Schutz gegen Plasmodium falciparum (Pf)-Challenge bei den 3 höheren Dosierungsniveaus; und die Sondierungsziele beziehen sich auf die Immunogenität des PfSPZ-Impfstoffs und die Definition eines Immunkorrels des Schutzes.

Produktbeschreibung: Der Prüfimpfstoff PfSPZ wird von Sanaria, Inc (Rockville, MD) gemäß den aktuellen Good Manufacturing Practices (cGMP) hergestellt. Der Impfstoff besteht aus einer Suspension von gereinigten, metabolisch aktiven, strahlenattenuierten, kryokonservierten Pf-Sporozoiten, formuliert in Kryoschutzmittel und abgegeben in einem 0,5-ml-Fläschchen mit Schraubverschluss, das ein 20-mcl-Aliquot in einer Konzentration von 150.000 Sporozoiten (+/-50.000 Sporozoiten) enthält. pro 20 mcl. Der Impfstoff wird in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (LNVP) bei -140 bis -196 Grad C gelagert. Der PfSPZ-Impfstoff wird von Sanaria, Inc. an die klinischen Forscher geliefert und in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) mit 1 % verdünnt. Humanserumalbumin (HSA), um die richtige Dosierung zu erreichen.

Probanden: Gesunde Probanden im Alter von 18–45 Jahren, die Malaria-naiv sind. Die geringste Anzahl von Probanden, die benötigt wurden, um die ursprünglich geplante Studie abzuschließen, war 51; Mit der Aufnahme von Studienbestimmungen für zusätzliche Probanden mit Provokation, der Einschreibung zusätzlicher Impflinge und Optionen für eine erneute Provokation, wie durch Protokolländerungen hinzugefügt, beträgt die geänderte Rückstellungszulage 68 Probanden.

Studienplan: Die Probanden werden schrittweise mit Dosissteigerung mit strengen Abbruchregeln für die Probandensicherheit aufgenommen. Die ersten 12 Fächer werden als Pilotfächer zugeteilt, die die Gruppen 1, 2a, 3a, 4a umfassen; die jeweils 3 Pilotfächer umfassen. Für die Versuchspersonen werden die 1. Impfung (V1) und die 2. Impfung (V2) nicht schneller als eine pro Versuchsperson alle 2 Stunden verabreicht.

Vor der Verabreichung der ersten Dosis an die nachfolgende Pilotgruppe (Dosiseskalation) müssen mindestens 5 Wochen kumulative Sicherheitsdaten für die Pilotpersonen in einer Dosisgruppe (d. h. 1 Woche nach der 2. Impfung) dem Sicherheitsüberwachungsausschuss vorgelegt werden ( SMC) und der FDA sowie die protokollspezifische Genehmigung für die Dosiseskalation erhalten.

Probanden in den Impfstoffgruppen 2, 3, 4 und den Kontrollen der Gruppe 5 werden durch Exposition gegenüber Anopheles stephensi-Mücken, die mit Pf-Sporozoiten infiziert sind, in einer kontrollierten Umgebung herausgefordert, gefolgt von Tests auf Parasitämie in festgelegten Intervallen bis zu 28 Tage nach der Herausforderung. Um eine intensive tägliche engmaschige Überwachung des klinischen Zustands und der Blutabstriche zu ermöglichen, sind 11 Übernachtungen von Tag 7 bis 18 nach der Herausforderung erforderlich. Personen, die eine P. falciparum-Infektion im Blutstadium entwickeln, werden behandelt, sobald ein Fall durch die Protokollkriterien identifiziert wird. Nach der Behandlung gilt ein Proband als geheilt, wenn 2 aufeinanderfolgende tägliche Blutausstriche negativ sind. Nach Feststellung der Heilung können die Blutabstrichuntersuchungen enden und die Person kann die Übernachtungen einstellen.

Herausforderungen treten zu bestimmten Zeitpunkten auf, wobei jede Herausforderung Impfstoffempfänger und Kontrollsubjekte einschließt. Rechallenge-Optionen zur Beurteilung der Dauerhaftigkeit von Schutzreaktionen und eine weitere Bewertung der Immunkorrelate des Schutzes sind im Protokoll enthalten.

Studiendauer: Die Studie dauert ungefähr 18 Monate. Die Nachbeobachtungszeit für jeden geimpften Probanden dauert mindestens 24 Wochen nach der letzten Impfung. Die Gesamtstudiendauer hängt von der Zuordnung des Zeitplans und davon ab, ob das Fach an einer Wiederholungsprüfung teilnimmt oder nicht. Die Probanden der Gruppe 5 (nur Herausforderung) und erneut herausgeforderte Probanden werden 8 Wochen nach der letzten Herausforderung weiterverfolgt.