Experimenteel PfSPZ-vaccin bij volwassenen zonder malaria

Onderzoeksopzet: VRC 312 is het tweede onderzoek naar het PfSPZ-vaccin en het eerste onderzoek om de intraveneuze (IV) toediening van dit vaccin te evalueren. De studie is opgezet als een open-label evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit en beschermende werkzaamheid van het vaccin bij achtereenvolgens hogere doseringen (2000; 7500; 30.000 en 135.000 SPZ per injectie) toegediend via de IV-route. De 3 hogere doseringen zullen na 4 tot 6 vaccinaties worden beoordeeld op bescherming tegen een malaria-uitdaging. Controlepersonen zijn opgenomen in de malaria-uitdaging. De primaire doelstellingen van de studie hebben betrekking op de veiligheid en verdraagbaarheid van het vaccin bij de 4 doseringsniveaus bij intraveneuze toediening; de secundaire doelstellingen houden verband met PfSPZ-vaccingemedieerde bescherming tegen Plasmodium falciparum (Pf)-provocatie bij de 3 hogere doseringsniveaus; en de verkennende doelstellingen hebben betrekking op de immunogeniciteit van het PfSPZ-vaccin en het definiëren van een immuuncorrelaat van bescherming.

Productbeschrijving: Het PfSPZ-vaccin voor onderzoek wordt vervaardigd door Sanaria, Inc (Rockville, MD) onder de huidige Good Manufacturing Practices (cGMP). Het vaccin bestaat uit een suspensie van gezuiverde, metabolisch actieve, door straling verzwakte, gecryopreserveerde Pf-sporozoïeten geformuleerd in cryoprotectant en gedistribueerd in een 0,5 ml injectieflacon met schroefdop die een aliquot van 20 mcL bevat in een concentratie van 150.000 sporozoïeten (+/- 50.000 sporozoïeten). per 20 ml. Het vaccin wordt bewaard in de dampfase van vloeibare stikstof (LNVP) bij -140 tot -196 graden C. Het PfSPZ-vaccin wordt geleverd door Sanaria, Inc. aan de klinische onderzoekers en verdund in fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) met 1% humaan serumalbumine (HSA) om de juiste dosering te bereiken.

Onderwerpen: Gezonde proefpersonen, 18-45 jaar oud, die malaria-naïef zijn. Het minste aantal proefpersonen dat nodig was om het onderzoek zoals oorspronkelijk ontworpen te voltooien, was 51; echter, met opname van studievoorzieningen voor back-up challenge-proefpersonen, inschrijving van extra gevaccineerden en opties voor hernieuwde challenge, zoals toegevoegd door protocolwijzigingen, is de gewijzigde toelage 68 proefpersonen.

Studieplan: proefpersonen worden stapsgewijs en met dosisescalatie ingeschreven met strikte stopregels die zijn ontworpen voor de veiligheid van proefpersonen. De eerste 12 proefpersonen worden toegewezen als proefpersonen die de groepen 1, 2a, 3a, 4a vormen; die elk 3 proefonderwerpen bevatten. Voor de proefpersonen geldt dat de 1e vaccinatie (V1) en 2e vaccinatie (V2) niet sneller dan één per proefpersoon om de 2 uur worden toegediend.

Voordat de eerste dosis wordt toegediend aan de volgende pilotgroep (dosisescalatie), moeten ten minste 5 weken cumulatieve veiligheidsgegevens voor de proefpersonen in een doseringsgroep (d.w.z. 1 week na de 2e vaccinatie) worden ingediend bij de Safety Monitoring Committee ( SMC) en de FDA, en protocolspecifieke goedkeuring ontvangen voor de dosisescalatie.

Onderwerpen in vaccingroepen 2, 3, 4 en de groep 5-controles zullen worden uitgedaagd door blootstelling aan Anopheles stephensi-muggen die zijn geïnfecteerd met Pf-sporozoïeten in een gecontroleerde omgeving, gevolgd door testen op parasitemie met gespecificeerde tussenpozen tot 28 dagen na de uitdaging. Om de klinische status en bloeduitstrijkjes dagelijks intensief te kunnen controleren, zijn 11 overnachtingen vereist van dag 7-18 na de provocatie. Proefpersonen die een P. falciparum-infectie in het bloedstadium ontwikkelen, zullen worden behandeld zodra een geval wordt geïdentificeerd volgens de protocolcriteria. Na de behandeling wordt een proefpersoon als genezen beschouwd wanneer 2 opeenvolgende dagelijkse bloeduitstrijkjes negatief zijn. Nadat genezing is vastgesteld, kunnen bloeduitstrijkjes worden gecontroleerd en kan de patiënt stoppen met overnachten.

Uitdagingen vinden plaats op gespecificeerde tijdstippen waarbij elke uitdaging zowel ontvangers van vaccins als controlepersonen omvat. Rechallenge-opties om de duurzaamheid van beschermende reacties te beoordelen en verdere evaluatie van immuuncorrelaten van bescherming zijn opgenomen in het protocol.

Studieduur: Het onderzoek duurt ongeveer 18 maanden. De follow-upperiode voor elke gevaccineerde persoon duurt ten minste 24 weken na de laatste vaccinatie. De totale duur van de studie zal variëren, afhankelijk van de planningsopdracht en of de proefpersoon al dan niet deelneemt aan een heruitdaging. De proefpersonen van Groep 5 (alleen uitdaging) en proefpersonen die opnieuw worden uitgedaagd, zullen tot 8 weken na de laatste uitdaging worden gevolgd.