Dasatinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) pour la divulgation de renseignements personnels
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Sensibilité au dasatinib in vitro (IC 50 =< 50 nm par test MTS)

• Diagnostic de LLC et doit répondre à l'une des conditions suivantes :

  • LLC récidivante chez tous les patients qui ont échoué à au moins un traitement antérieur, quel que soit le groupe de risque
  • OU Patients de novo (naïfs de traitement) âgés de >= 65 ans qui ne sont pas candidats ou ne veulent pas poursuivre un traitement de chimiothérapie agressif

• Avoir des indications de traitement ou des signes de maladie évolutive définis comme suit (groupe de travail NCI de 1996) :

  • Splénomégalie massive ou progressive
  • Ganglions lymphatiques massifs (>= 10 cm), amas nodaux (>= 10 cm) ou lymphadénopathie progressive
  • Anémie symptomatique et/ou thrombocytopénie (maladie de stade III ou IV de Rai)
  • Anémie hémolytique auto-immune et/ou thrombocytopénie qui répondent mal à la corticothérapie
  • Lymphocytose progressive avec augmentation du nombre de lymphocytes >= 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement anticipé de < 6 mois
  • Épisodes répétés d'infection
• N'ont pas reçu de traitement LLC au cours des 2 dernières semaines
• Bilirubine totale < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN
• Créatinine sérique < 2,0 x LSN
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,2
• Numération plaquettaire (Plt) > 30 000
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale (le dasatinib doit être avalé entier)
• Aucune infection cliniquement significative telle que déterminée par l'investigateur
• Intervalle QT corrigé normal (QTc) (< 450 msec)
• Le potassium et le magnésium sériques sont dans les limites normales
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité = < 25 UI HCG/L) dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude
• Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude avant l'inscription à l'étude ; les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle
• Après consentement, arrêt ("période de sevrage") de tout médicament connu pour contribuer de manière significative au risque d'allongement de l'intervalle QT ou interférer avec le métabolisme des médicaments médié par le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)
• Le patient accepte d'arrêter le millepertuis pendant le traitement par le dasatinib (arrêtez le millepertuis au moins 5 jours avant de commencer le dasatinib)
• Le patient accepte que les bisphosphonates IV soient suspendus pendant les huit premières semaines de traitement par le dasatinib en raison du risque d'hypocalcémie
• Le patient accepte d'arrêter les anticoagulants et les médicaments antiplaquettaires ; remarque : un régime à faible dose d'aspirine (81 mg QD) est autorisé avec une surveillance étroite des plaquettes du sujet pour un niveau >= 50 000/mm^3

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir simultanément une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie
• Épanchement pleural ou péricardique de tout grade
• Angine de poitrine non contrôlée, > Insuffisance cardiaque congestive de classe III de la New York Heart Association (NYHA) ou infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Syndrome du QT long congénital diagnostiqué
• Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Intervalle QTc allongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec)
• Les sujets détenus ou emprisonnés ne sont pas éligibles

• Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, notamment :

  • Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand)
  • Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis)

• Ne peut pas prendre de médicaments concomitants qui sont généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les patients doivent arrêter le médicament 7 jours avant de commencer le dasatinib)

  • Quinidine, procaïnamide, disopyramide
  • Amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide
  • Érythromycine, clarithromycine
  • Chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide
  • Cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, sparfloxacine, lidoflazine
• Les patients prenant déjà d'autres inducteurs ou inhibiteurs du CYP autres que ceux énumérés ci-dessus ne sont éligibles pour l'étude qu'après examen par l'investigateur principal ; les ajustements de dose et/ou la surveillance des niveaux de médicament, le cas échéant, seront effectués au besoin par le PI après consultation avec la pharmacie

• Les femmes qui :

  • Ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
  • Avoir un test de grossesse positif au départ, ou
  • êtes enceinte ou allaitez